Usos de formulaciones duraderas de péptidos GLP-1 como hipoglucémicos.

Una composición farmacéutica capaz de potenciar la actividad de GLP-1 en un ser humano preparada a partir de una composición liofilizada que comprende el polipéptido de la SEC ID Nº 1,

2,8% de manitol, 4,2% de trehalosa deshidratada, 0,01% de polisorbato 80 y 20 mM de tampón fosfato a pH 7,2 y, además, en la que dicha composición proporciona una concentración máxima en plasma de dicho polipéptido de 8 nM a 54 nM y un valor del área bajo la curva (0-∞) de al menos 99 nM por día a 637 nM por día de dicho polipéptido tras una única dosis.

Usos de formulaciones duraderas de péptidos GLP-1 como hipoglucémicos.

Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para administrar agentes hipoglucémicos de larga duración y regímenes de tratamiento que usan compuestos que tienen actividad de GLP-1 y/o agonistas de GLP-1.

Antecedentes de la invención Los agentes hipoglucémicos se pueden usar en el tratamiento de diabetes, tanto de tipo I como de tipo II, para reducir la concentración de glucosa en sangre. Los péptidos insulinotrópicos han sido implicados como posibles agentes terapéuticos para el tratamiento de diabetes. Los péptidos insulinotrópicos incluyen, pero no se limitan a, hormonas de incretina, por ejemplo, péptido inhibidor gástrico (GIP) y péptido-1 similar a glucagón (GLP-1) , así como fragmentos, variantes y/o conjugados de los mismos. Los péptidos insulinotrópicos también incluyen, por ejemplo, exendina 3 y exendina 4. GLP-1 es una hormona de incretina de 36 aminoácidos de largo secretada por las células L en el intestino en respuesta a ingestión de GLP-1 de los alimentos se ha mostrado que estimula la secreción de insulina de una manera fisiológica y dependiente de glucosa, reduce la secreción de glucagón, inhibe la evacuación gástrica, disminuye el apetito y estimula la proliferación de células β. En experimentos no clínicos, GLP-1 promueve la competencia de células beta continua al estimular la transcripción de genes importantes para secreción de insulina dependiente de glucosa y al promover neogénesis de células beta (Meier, et al. Biodrugs. 2003; 17 (2) : 93-102) .

En individuos sanos, el GLP-1 juega un papel importante que regula los niveles de glucosa en la sangre postprandiales al estimular la secreción de insulina dependiente de glucosa por el páncreas dando por resultado absorción de glucosa incrementada en la periferia. GLP-1 también suprime la secreción de glucagón, conduciendo a producción de glucosa hepática reducida. Además, GLP-1 retrasa la evacuación gástrica y hace lenta la motilidad del intestino delgado retrasando la absorción de los alimentos.

En personas con diabetes mellitus de tipo II (T2DM) , el aumento posprandial normal en GLP-1 está ausente o es reducido (Vilsboll T, et al., Diabetes. 2001. 50; 609-613) . Por consiguiente, una razón para administrar GLP-1 exógeno, una hormona de incretina o un mimético de incretina, es incrementar, reemplazar o complementar GLP-1 endógeno a fin de incrementar secreción de insulina relacionada con las comidas, reducir la secreción de glucagón, y/o hacer lenta la motilidad gastrointestinal. El GLP-1 nativo tiene una semivida en suero muy corta (<5 minutos) . Por consiguiente, actualmente no es factible administrar exógenamente GLP-1 nativo como un tratamiento terapéutico para diabetes. Los miméticos de incretina comercialmente disponibles tales como Exenatida (Byetta®) mejoran el control glucémico al reducir las concentraciones de glucosa en ayunas y postprandial cuando se administra por vía subcutánea (5 !g o 10 !g dos veces al día) a pacientes con T2DM.

Por lo tanto, existe la necesidad no satisfecha de procedimientos de administración de agentes hipoglucémicos en donde los valores de la media del área bajo la curva (AUC) del agente hipoglucémico son sostenidos, o de otra manera mejorados, requiriendo así inyecciones menos frecuentes mientras se mantiene beneficio terapéutico.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Perfil farmacocinético de la SEC ID Nº 1 en sujetos con diabetes mellitus de tipo II Media (95%) Gráfica de la concentración en plasma (nM ELISA) respecto al tiempo (horas) .

Figura 2. SEC ID Nº1 Concentración – Gráfica de cajas de exposiciones (AUC (0-Inf) ) por sitio de inyección (abdomen, piernas y brazos) y dosis en sujetos con diabetes mellitus de tipo 2.

Figura 3. SEC ID Nº1.

Sumario de la invención En una realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica capaz de mejorar la actividad de GLP-1 en un ser humano preparada a partir de una composición liofilizada que comprende el polipéptido de la SEC ID Nº 1, 2, 8% de manitol, 4, 2% de trehalosa deshidratada, 0, 01% de polisorbato 80 y 20 mM de tampón fosfato a pH 7, 2, y además en la que dicha composición proporciona una concentración máxima en plasma de dicho polipéptido de 8 nM a 54 nM y un área área bajo la curva de por lo menos 99 nM por día a 637 nM por día de dicho polipéptido tras una única dosis. En otra realización, la presente invención está dirigida a usos en terapia de dicha composición Definiciones simular y/o tener al menos una actividad de GLP-1 incluyendo, pero sin limitarse a una hormona de incretina y/o fragmento, variante y/o conjugado de la misma y un mimético de incretina y/o fragmento, variante y/o conjugado de la misma.

“Hormona de incretina”, como se usa en el presente documento, significa cualquier hormona que potencia la secreción de insulina o de otra manera aumenta el nivel de insulina. Un ejemplo de una hormona de incretina es GLP-1. GLP-1 es una incretina secretada por células L intestinales en respuesta a la ingestión de alimento. En un individuo sano, GLP-1 juega un papel importante que regula los niveles de glucosa en la sangre post-prandiales al estimular la secreción de insulina dependiente de glucosa por el páncreas dando por resultado absorción de glucosa incrementada en la periferia. GLP-1 también suprime la secreción de glucagón, conduciendo a producción de glucosa hepática reducida. Además, GLP-1 retrasa la evacuación gástrica y hace lenta la motilidad del intestino delgado retrasando la absorción de los alimentos. GLP-1 promueve la competencia de células beta continua al estimular la transcripción de genes implicados en la secreción de insulina dependiente de glucosa y al promover neogénesis de células beta (Meier, et al. Biodrugs 2003; 17 (2) : 93-102) .

“Actividad de GLP-1”, como se usa en el presente documento, significa una o más de las actividades de GLP-1 humano que ocurre naturalmente, incluyendo pero sin limitarse a, reducción de glucosa en la sangre y/o plasma, estimulación de secreción de insulina dependiente de glucosa o de otra manera elevación del nivel de insulina, supresión de secreción glucagón, reducción de fructosamina, incremento del suministro y metabolismo de glucosa al cerebro, retraso de evacuación gástrica, y promoción de competencia y/o neogénesis de células beta. Cualquiera de estas actividades y otra actividad asociada con actividad de GLP-1 puede ser causada directamente o indirectamente por una composición que tiene actividad de GLP-1 o un agonista de GLP-1. A modo de ejemplo, una composición que tiene actividad de GLP-1 puede estimular directamente o indirectamente la producción de insulina dependiente de glucosa mientras que la estimulación de producción de insulina indirectamente puede reducir los niveles de glucosa en el plasma en un mamífero.

Un “mimético de incretina”, como se usa en el presente documento, es un compuesto capaz de potenciar la secreción de insulina o de otra manera aumentar el nivel de insulina. Un mimético de incretina puede ser capaz de estimular la secreción de insulina, incrementar la neogénesis de células beta, inhibir la apoptosis de células beta, inhibir la secreción de glucagón, retrasar la evacuación gástrica e inducir saciedad en un mamífero. Un mimético de incretina puede incluir, pero no se limita a, cualquier polipéptido que tiene actividad de GLP-1, incluyendo pero sin limitarse a, exendina 3 y exendina 4, incluyendo cualesquiera fragmentos y/o variantes y/o conjugados de las mismas.

“Agente hipoglucémico”, como se usa en el presente documento, significa cualquier compuesto o composición que comprende un compuesto capaz de reducir glucosa en la sangre. Un agente hipoglucémico puede incluir, pero no se limita a, cualquier agonista de GLP-1 incluyendo hormonas de incretina o miméticos de incretina, GLP-1 y/o fragmento, variante y/o conjugado del mismo. Otros agentes hipoglucémicos incluyen, pero no se limitan a, fármacos que incrementan la secreción de insulina (v.gr., sulfonilureas (SU) y meglitinidas) , inhiben el rompimiento de GLP-1 (v.gr., inhibidores de DPP-IV) , incrementan la utilización de glucosa (v.gr., glitazonas, tiazolidinedionas (TZD) y/o agonistas de pPAR) , reducen la producción de glucosa hepática (v.gr., metformina) , y retrasan la absorción de glucosa (v.gr., inhibidores de a-glucosidasa) . Ejemplos de sulfonilureas incluyen pero no se limitan a acetohexamida, clorpropamida, tolazamida, glipizida, gliclazida, glibenclamida (gliburida) , gliquidona y glimepirida. Ejemplos de glitazonas... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica capaz de potenciar la actividad de GLP-1 en un ser humano preparada a partir de una composición liofilizada que comprende el polipéptido de la SEC ID Nº 1, 2, 8% de manitol, 4, 2% de trehalosa deshidratada, 0, 01% de polisorbato 80 y 20 mM de tampón fosfato a pH 7, 2 y, además, en la que dicha composición proporciona una concentración máxima en plasma de dicho polipéptido de 8 nM a 54 nM y un valor del área bajo la curva (0-0) de al menos 99 nM por día a 637 nM por día de dicho polipéptido tras una única dosis.

2. Una composición liofilizada que comprende el polipéptido de la SEC ID Nº 1, 2, 8% de manitol, 4, 2% de trehalosa deshidratada, 0, 01% de polisorbato 80 y20 mM de tampón fosfato a pH 7, 2.

3. Una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1 para su uso en terapia.

4. Una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la hiperglucemia o la diabetes.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 en el tratamiento de diabetes mellitas de tipo II.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que la composición farmacéutica es administrada una vez a la semana.

7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que la composición farmacéutica es administrada una vez cada 14 días.

8. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 3 a 5, en el que la composición farmacéutica es administrada una vez al mes.