Uso de proteínas morfogenéticas óseas para cicatrización y reparación de uniones de tejido conjuntivo.

Uso de un heterodímero de BMP que consiste en BMP-2 y BMP-6 para la preparación de una composiciónfarmacéutica para la regeneración de una unión funcional entre tejido tendinoso o ligamentoso y hueso.

Uso de proteínas morfogenéticas óseas para cicatrización y reparación de uniones de tejido conjuntivo La presente invención se refiere al campo de reparación de tejido, específicamente a la regeneración de una unión funcional entre tejido tendinoso o ligamentoso al hueso. Esta unión funcional puede destruirse a causa de traumatismos o tensiones o por una enfermedad degenerativa o congénita. Por tanto, la presente invención puede ser útil en cirugía reconstructiva u otros procedimientos para la regeneración de una unión funcional entre tejido tendinoso o ligamentoso y el hueso.

Antecedentes de la invención Antecedentes de la incidencia y la etiología de la necesidad:

Aunque varios procedimientos quirúrgicos reconstructivos dependen de una firme cicatrización o unión de tejido conjuntivo, en particular tendones o ligamentos, al hueso, poco se sabe sobre el proceso de cicatrización en la interfaz tendón-hueso. Dado que el sitio de la fijación del injerto al hueso representa el área más débil en el periodo postransplante temprano, los procedimientos para mejorar la fuerza de la fijación temprana del injerto tienen una aplicación clínica. Esto es de particular importancia en operaciones de la rodilla, el hombro, la cadera, las manos, los tobillos y los codos.

El desarrollo de la inserción de tendones o ligamentos al hueso se conoce poco. El sitio de inserción está mediado por fibras de colágeno que se conocen como “fibras de Sharpey”, que son continuas desde el tendón al hueso. Se piensa que las fibras de Sharpey se forman en el esqueleto en desarrollo mediante mineralización progresiva del ligamento o las fibras de colágeno del periostio haciendo avanzar el hueso durante el crecimiento. En los estudios se ha indicado que el hueso cicatriza en el tendón mediante crecimiento en el hueso hacia la interfaz fibrovascular que se forma inicialmente entre el tendón y el hueso. Existe una mineralización progresiva del tejido de la interfaz con la posterior increscencia ósea hacia el tendón externo. A pesar de la evidencia de que el hueso crece dentro de tejido colagenoso, el mecanismo de dicha increscencia ósea y la eficacia y la fuerza de la unión siguen sin estar determinados. En un estudio anterior de cicatrización tendón-hueso se demostró la formación de una interfaz de tejido fibroso entre el tendón y el hueso. Rodeo y col., J. Bone and Joint Surger y , 75-A: 1795-1803 (1993) .

De acuerdo con lo anterior, a pesar de los grandes esfuerzos en este campo sigue existiendo una necesidad de un procedimiento eficaz de reparación de una unión funcional entre tejido tendinoso o ligamentoso y hueso.

Sumario de la invención La presente invención se refiere al uso de un heterodímero de BMP que consiste en BMP-2 y BMP-6 para la preparación de una composición farmacéutica para la regeneración de una unión funcional entre tejido tendinoso o ligamentoso y hueso. La composición se puede usar para tratar pacientes con uniones desprendidas o degeneradas del tendón o el ligamento al hueso. Algunos ejemplos incluyen cirugía reconstructiva en la rodilla, el hombro, las manos, los tobillos y los codos. Áreas concretas en las que la presente invención puede ser útil incluyen reconstrucción del ligamento cruzado anterior (LCA) o el manguito de los rotadores. Los usos y las composiciones de la presente invención son ventajosos en cuanto a que usan heterodímeros de proteínas osteogénicas que se pueden producir mediante tecnología de ADN recombinante y, por tanto, sin de suministro potencialmente ilimitado. Los usos y las composiciones de la presente invención son también ventajosos en cuanto a que la regeneración del aparato de unión se puede acelerar o puede ser de mayor fuerza última y la unión formada entre tejido tendinoso o ligamentoso y el hueso puede alcanzar una fuerza funcional poco después de efectuar la cirugía o la reparación. Los usos y las composiciones de la presente invención son también ventajosos en cuanto a que induce la regeneración de la unión funcional entre tejido tendinoso o ligamentoso y el hueso, al tiempo que se minimiza o evita la formación de tejido fibroso o de granulación en la interfaz entre los tipos de tejido.

Los usos de la presente invención son particularmente aplicables a la fijación de un tendón redondo en un túnel óseo o un tendón plano sobre una superficie ósea. Varios ejemplos clínicos son relevantes. Un ejemplo clínico habitual es la reconstrucción del ligamento cruzado anterior (LCA) . La reconstrucción se puede realizar usando el tercio central del tendón rotuliano con un bloque óseo unido desde la tibia y la rótula o usando los tendones semitendinoso y grácil. Los beneficios del uso del tendón rotuliano incluyen una fijación ósea inmediata que permita una rehabilitación postoperatoria agresiva y una mayor fuerza. No obstante, el uso del tercio central del tendón rotuliano se ha asociado con secuelas adversas, incluyendo fractura de rótula, rotura del ligamento rotuliano y degeneración de la articulación patelofemoral. Los beneficios del uso de los tendones semitendinoso y grácil incluyen una obtención más fácil del injerto, sin alterar el mecanismo extensor de la rodilla, mayor fuerza en el cuádriceps un año después de la operación y una pérdida mínima de la fuerza de los músculos isquiotibiales. El principal inconveniente es la inquietud sobre la fuerza de la fijación del tendón dentro de los túneles óseos y el riesgo de fallo del injerto en el lugar de la fijación. La principal diferencia entre estos dos procedimientos de reconstrucción del ligamento es la fijación del injerto.

El uso de un heterodímero de BMP que consiste en BMP-2 y BMP-6 para aumentar la cicatrización tendón-hueso puede tener como resultado mejores procedimientos para usar los tendones semitendinoso y grácil para la

reconstrucción del LCA, de modo que se obvia el defecto de la rótula y la alteración del mecanismo extensor concomitante inherente a la extracción del ligamento rotuliano. Las evaluaciones preclínicas indican que la rhBMP-2 mejora la cicatrización temprana del hueso a un injerto de tendón, como se demuestra mediante evaluación histológica y biomecánica. La mayor fuerza de la fijación tendón-hueso permitirá una rehabilitación más temprana y agresiva, lo que tiene como resultado un retorno más pronto a las actividades normales, trabajo o deportes.

Otros ejemplos clínicos habituales para los que la invención tiene una aplicación directa incluyen los siguientes: Reparación del tendón del manguito de los rotadores a la tuberosidad mayor del húmero, refijación del glenoideo humeral al cuello escapular, reconstrucción de los ligamentos laterales del tobillo usando un injerto de tendón colocado a través de los túneles óseos, reconstrucción del ligamento colateral tibial del codo o la rodilla usando un injerto de tendón fijado a la superficie del hueso o a través de los túneles óseos, reconstrucción del ligamento colateral cubital del dedo pulgar usando un injerto de tendón colocado en un túnel óseo y reparación de los tendones flexos o extensor de los dedos en los túneles óseos o a la superficie del hueso de las falanges. La invención es ampliamente aplicable a cualquier situación en la que el tejido tendinoso o ligamentoso se vuelve a unir al hueso, bien a la superficie del hueso o al interior en un túnel en el hueso.

Descripción detallada de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporcionan usos y composiciones para el tratamiento de pacientes que requieren cirugía reconstructiva para la reparación de la unión funcional entre tejido tendinoso o ligamentoso y el hueso. Los usos y la composición son ventajosos en cuanto a que se puede reparar o mejorar todo el aparato de unión: el tendón o ligamento, el hueso adyacente así como la unión funcional. Los procedimientos comprenden aplicar en el sitio que necesite cirugía reconstructiva o en el sitio de un defecto, desgarro o desprendimiento de tejido conjuntivo al hueso, una cantidad de una composición que comprende la proteína osteogénica heterodimérica purificada que es eficaz para regenerar la unión funcional del tejido conjuntivo al hueso. El procedimiento puede además comprender la administración de una composición que comprende la proteína osteogénica heterodimérica purificada o recombinante en un sitio que necesite regeneración del tejido conjuntivo a la unión ósea en un vehículo adecuado de forma que el tejido conjuntivo, el hueso y el aparato de unión funcional se regeneran, con menos tejido fibroso o de granulación en el sitio de unión. La composición se administra, preferentemente, en combinación con un vehículo eficaz. Una de las ventajas clave del procedimiento... [Seguir leyendo]

1. Uso de un heterodímero de BMP que consiste en BMP-2 y BMP-6 para la preparación de una composición farmacéutica para la regeneración de una unión funcional entre tejido tendinoso o ligamentoso y hueso.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha composición farmacéutica comprende además un vehículo 5 adecuado.

3. El uso de la reivindicación 2, en el que el vehículo es un gel viscoso celulósico hidratado.

4. El uso de la reivindicación 2, en el que dicho vehículo comprende materiales colagenosos o polímeros particulados porosos y un agente secuestrante.

5. El uso de la reivindicación 4, en el que el agente secuestrante es material celulósico o sangre autóloga.

6. Heterodímero de BMP que consiste en BMP-2 y BMP-6 para su uso en un procedimiento de regeneración de una unión funcional entre tejido tendinoso o ligamentoso y hueso.