Uso de oxilipinas y sus derivados como agentes antiinflamatorios.

Uso de oxilipinas y sus derivados como agentes antiinflamatorios.

La invención se refiere al uso de ácidos grasos monohidroxilados, en particular de oxilipinas derivadas de ácidos α-linolénico y linoleico, así como al uso de fracciones, extractos o biomasa de microalgas que contienen dichos ácidos, para su empleo como antiinflamatorios y quimiopreventivos en la enfermedad inflamatoria intestinal.

La presente invención se refiere al uso de ácidos grasos monohidroxilados, así como al uso de fracciones, extractos o biomasa de microalgas que contienen dichos ácidos, para su empleo como antiinflamatorios y quimiopreventivos en la enfermedad inflamatoria intestinal. Por tanto, la presente invención podría englobarse dentro del sector farmacéutico.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Las oxilipinas son un conjunto de moléculas estructuralmente muy diversas que derivan de la oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) . Estos metabolitos se encuentran en animales, plantas, algas, bacterias y hongos, y generalmente actúan en rutas de señalización relacionadas con diversas respuestas a factores ambientales y patológicos. Un tipo de oxilipinas son los ácidos grasos que incorporan uno o varios grupos hidroxilo en su estructura (ácidos grasos hidroxilados, hidroxiácidos) .

Las oxilipinas en general, y los ácidos grasos hidroxilados en particular, presentan importantes actividades biológicas en animales superiores y humanos.

Se ha demostrado que diversos ácidos mono-, di-o trihidroxilados, formados a partir de los ácidos eicosapentaenoico (C20:5 n-3; EPA) y docosahexaenoico (C22:6 n-3; DHA) , poseen una potente actividad antiinflamatoria e inmunoreguladora. Estos derivados altamente bioactivos, también conocidos como resolvinas y docosatrienos, son considerados responsables de varios de los efectos beneficiosos de los ácidos EPA y DHA en la prevención y tratamiento de enfermedades

inflamatorias y cardiovasculares. En los últimos años se han presentado

diversas patentes que describen una variedad de derivados hidroxilados

de los ácidos araquidónico (C20:4 n-6; ARA) , EPA y DHA, las rutas a

través de las que se forman, así como métodos para su obtención y uso

5 en el tratamiento de procesos inflamatorios (US2006/0293288) .

El ácido 13-hidroxioctadecatrienoico (13-HOTE) deriva de la oxidación del

ácido a-linolénico (C18:3 n-3; ALA) y se ha detectado en el plasma

humano, si bien su función fisiológica no está establecida. Se ha propuesto

1O la potencialidad del 13-HOTE como agente antiinflamatorio en el

tratamiento de osteoartritis y artritis reumatoide, dada su capacidad para

suprimir in vitro la expresión de metaloproteinasas de matriz inducida por

interleukina-113 (Schulze-Tanzil et al. 2002, Histol. Histophatol. 17: 477

485) .

15

En humanos, la oxidación del ácido linoleico (C18:2 n-6; LA) está mediada

predominantemente por la 15-lipoxigenasa-1 (15-LOX-1) para originar el

ácido 13-hidroxioctadecadienoico (13-HODE) , una oxilipina que ha

demostrado poseer numerosos efectos fisiológicos. El ácido (13S) -HODE

20 es un ligando natural de los PPARs (peroxisome proliferator-activated

receptors) , factores de transcripción que están implicados en patologías

como obesidad, diabetes y cáncer. A través de la interacción con los

PPARs, 13-HODE induce apoptosis en líneas de células de cáncer de

colon HCT -116 (Zuo et al. 2006, Oncogene 25: 1225-1241 ) . Por otro lado,

25 se ha demostrado que el ácido 13-HODE presenta efectos

antitumorigénicos en cáncer colorrectal y que el aumento en la expresión

de la 15-LOX-1 (enzima que genera 13-HODE) disminuye la proliferación y

la capacidad de emigración en las líneas celulares de carcinoma colorrectal

HCT-116 y HT-29 (<;imen et al. 2009, Cancer Sci. 100: 2283-2291) . Así

30 mismo, se ha descrito que el ácido 13-HODE modula la proliferación

inducida (Ziboh et al. 2000, Am. J. Clin. Nutr. 71: 3615-3665) . En los

últimos años se han publicado diversas patentes incluyendo aquellas

relacionadas con la utilización del ácido 13-HODE como marcador para

evaluar el stress oxidativo en mamíferos (W02005/059566) o su uso tópico

5 para el tratamiento de trastornos oculares (WO 2006/065916A 1 ) .

En relación con otros ácidos hidroxilados C18, se ha presentado (a) una

solicitud de patente sobre la obtención y uso como agentes

antiinflamatorios y antineurodegenerativos de derivados mono o

1O dihidroxilados del ácido estearidónico (C18:4 n-3; SDA) y del ácido y

linolénico (C18:3 n-6; GLA) , como los ácidos 10-hidroxi SDA o 7-hidroxi

GLA (US2007/0248586A1) ; (b) una solicitud patente sobre el uso de

ácidos grasos hidroxilados C18 y C20, como el (9S) -HODE, (8S) -HETrE o

(8S) -HEPE, para la preparación de medicamentos aplicables a la

15 neutralización terapéutica de un fármaco de tipo organoboronato

(W02006/059083) ; (e) una solicitud de patente sobre una composición

biológicamente activa que contiene, entre otros principios, el ácido 9-

HOTE (W02006/01 0560A2) .

20 Actualmente algunas empresas de productos químicos finos

comercializan una gama de derivados hidroxilados de ácidos grasos de

18 a 22 carbonos, incluyendo los ácidos 13-HOTE y 13-HODE, para su

uso en estudios bioquímicos (ej. Cayman Chemical Company, USA) .

25 En lo que respecta a los métodos de obtención de éstos ácidos, se ha

descrito una síntesis estereoselectiva del ácido (13S) -HOTE, y varios

métodos de síntesis del ácido (13S) -HODE, así como la preparación de

este compuesto a través de la oxidación enzimática del LA. Más

recientemente se ha presentado una solicitud de patente sobre la

30 obtención de 13-HODE mediante una síntesis que implica la oxidación del

Las microalgas son un grupo de organismos unicelulares, tanto procariotas como eucariotas, que se encuentran en ambientes acuáticos terrestres y marinos, y que en su mayoría son fotosintéticos. Su enorme biodiversidad, composición química, cortos tiempos de generación y la posibilidad de cultivo industrial hacen que las microalgas sean potencialmente una fuente muy interesante de productos con aplicaciones en la industria alimentaria, cosmética y farmacéutica.

Son escasos los datos sobre oxilipinas de microalgas. Se ha descrito el aislamiento de hidroxiácidos en las microalgas de la clase Cyanophyceae Lygnbya majuscu/a (ácido malyngico) , Anabaena flos-aquae f. flos-aquae (9R-HOTE y 9R-HODE) , Osci/latoria redeki HUB 051 (9-HODE y 13-HODE) y Nostoc sp. PCC7120 (9R-HOTE y 9R-HODE) y en la microalga de la clase Chlorophyceae Dunaliella acidophila (12R-HOTE y 9S-HOTE) . Por otro lado, en diatomeas (Bacilliarophyceae) se ha identificado una variedad de oxilipinas, principalmente aldehídos poliinsaturados, implicados en la defensa química de estas microalgas.

La única referencia sobre el uso de fuentes naturales para la obtención de ácidos grasos hidroxilados aislados, o aceites que contengan dichos ácidos, se refiere a derivados del ácido estearidónico (SDA) o del ácido ylinolénico (GLA) (US 2007/0248586A 1 ) . Esta solicitud de patente incluye el uso de animales, plantas y microorganismos para la obtención de aceites que contengan oxilipinas. En lo que respecta a microorganismos, dicha patente incluye el uso de determinadas especies de microalgas (ej. especies del género Scenedesmus) así como su manipulación genética (ej. especies del género Cr y pthecodinium) .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

5 1O Los autores de la presente solicitud han encontrado: (a) que diversas especies de microalgas cultivadas de la clase Chlorophyceae y Trebouxiophyceae contienen las oxilipinas (13S, 9Z, 11 E, 15Z) -13-hidroxioctadeca-9, 11, 15-trienoico [ (13S) -HOTE] y/o (13S, 9Z, 11 E) -13-hidroxioctadeca-9, 11-dienoico [ (13S) -HODE], (b) que estos compuestos presentan actividad in vitro como agentes antiinflamatorios, y (e) que la administración a modelos animales de un preparado basado en microalgas que contienen las citadas oxilipinas atenúa los daños de la enfermedad inflamatoria intestinal.

15 20 De acuerdo con ello, la presente invención se refiere al uso de los ácidos 13-HOTE y/o 13-HODE y compuestos derivados de los mismos, así como de fracciones, extractos o biomasa de las microalgas que los contienen, en la preparación de composiciones dietéticas o farmacéuticas para su empleo en el tratamiento y/o prevención de procesos inflamatorios en general, y de la enfermedad inflamatoria intestinal en particular.

25 Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula general (1) :

(1)

donde: == representa un enlace doble o simple; R1 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C1º) , alquenilo (Cz-C10) , alquinilo (Cz-C10) o un grupo acilo; y Rz se selecciona de entre hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C10) ,

o cualquiera de sus sales o esteroisómeros farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias del tracto digestivo.

2. Uso según la reivindicación 1, donde R1 es hidrógeno.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde R2 es hidrógeno.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde representa un doble enlace.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde representa un enlace sencillo.

6. Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula: C02H

O.

7. Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto es de fórmula: C02H

5 O.

8. Uso según cualquiera de enfermedad es intestinal. las reivindicaciones 1 a 7, donde la

1 O 9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la enfermedad del tracto digestivo se selecciona de entre colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

15 10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto de formula (1) se encuentra en una forma pura o en un extracto o biomasa de microalga.

11. Uso según la reivindicación anterior, donde la microalga clase Chlorophyceae o Trebouxiophyceae. es de la

20 12. Uso según la reivindicación género Chlamydomonas. anterior, donde la microalgas es del

25 13. Uso según la reivindicación anterior, donde la microalga es de la especie Chlamydomonas debar y ana. 14. Uso según la reivindicación 11, donde la microalga es del género Nannochloris o Chlorella

15. Uso según la reivindicación anterior, donde la microalga es de la especie Chlorella sorokiniana.

16. Uso de un compuesto de fórmula (1) según se describe en cualquiera 5 de las reivindicaciones 1 a 15, como aditivo en alimentos funcionales o complemento alimentarios o dietéticos.

17. Alimento funcional que comprende un compuesto de fórmula (1) según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

1.

18. Complemento alimentario o dietético que comprende un compuesto de fórmula (1) según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.