Uso de la cilastatina para reducir la nefrotoxicidad de distintos compuestos.

Cilastatina para usar en la reducción de la nefrotoxicidad en un sujeto,

caracterizado porque lanefrotoxicidad es causada por un fármaco nefrotóxico que es foscarnet o iopamidol.

Uso de la cilastatina para reducir la nefrotoxicidad de distintos compuestos

CAMPO TÉCNICO

La invención se refiere a la administración de cilastatina para reducir la nefrotoxicidad de diversos compuestos. Más concretamente, la invención se refiere al uso de la cilastatina para usar en la reducción de la nefrotoxicidad en un sujeto, caracterizado porque la nefrotoxicidad es causada por un fármaco nefrotóxico que es foscarnet o iopamidol.

1.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La dehidropeptidasa renal (DHP I) (también conocida como dihidropeptidasa I, dipeptidasa microsomal ó EC 3.4.13.19) es una glicoproteina involucrada en la hidrólisis del enlace peptídico de los dipéptidos (Adachi 1990, 15 Campbell 1966) , que se encuentra localizada mayoritariamente en el borde en cepillo de las células del túbulo proximal del riñón. La DPH I es un homodímero con dos subunidades (α, β) constituidas cada una por un péptido de 369 aminoácidos (42 KDa) . Las subunidades tienen cuatro posibles lugares de glicosilación y, se puede obtener una forma de 63 KDa altamente glicosilada. El sitio activo de cada una de las subunidades que componen el dímero (α, β) está compuesto por iones de zinc los cuales están orientados hacia las micro vellosidades del túbulo renal

(Nitanai 2002) . La DHP I está implicada en el metabolismo renal del glutatión, en la conversión de leucotrieno D4 en leucotrieno E4 (Kozak 1982) y, es hasta el momento, la única enzima de mamíferos capaz de hidrolizar el anillo beta-lactámico (Campbell 1984) . La DHP I es la responsable de hidrolizar el anillo β-lactámico del imipenem, inactivándolo (Kaham 1983) , aunque no afecta a las penicilinas ni a las cefalosporinas.

La DHP I se encuentra anclada a la membrana celular mediante un enlace covalente a una estructura glicosilfosfatidil-inositol (GPI) (Adachi 1990) . La modificación del destino celular de la proteína por el anclaje GPI durante la traducción de la proteína es una modalidad de unión a la membrana de más de 200 proteínas en las células eucariotas. Además de permitir la unión de la proteína a la membrana tiene importantes funciones especialmente en la traducción de señales o en el proceso de reconocimiento (Nosjean 1997) . Los residuos GPI se localizan típicamente en dominios de la membrana ricos en colesterol y esfingolípidos llamados balsas de colesterol o "BDCs" (Morandat S 2002) .

En una misma célula coexisten diferentes clases de BDC lipídicas. Además de las clásicas BDC sin proteínas estructurales, estos dominios ordenados pueden estar enriquecidos en un componente proteico estructural, que drásticamente cambia la morfología y la función de la BDC. A esta clase emergente de proteínas se la denomina MORFs (Modifiers of BDC function) . La primera MORF identificada fue la caveolina-1 (Cav-1) . Se conocen tres genes de caveolina; las caveolinas 1 y 2 se expresan ubicuamente mientras que la 3 se expresa únicamente en astrocitos y células musculares (Smart 1999) .

Cav-1 está integrada en el microambiente de la BDC pero está, además, anclada por su dominio citoplasmático al citoesqueleto. Esta disposición permite que las BDC así formadas generen depresiones en forma de plato de 50-100 nm (caveolas) y puedan ser localizadas o desplazadas de modo regulado.

Aunque las caveolas y las BDC comparten ciertas propiedades bioquímicas, la localización de las caveolinas en las 45 caveolas distinguen esos dominios de membrana. Desde su descubrimiento en los años cincuenta (Yamada 1955) , se ha especulado mucho sobre la función de las caveolas. Las caveolas han sido implicadas en numerosas funciones como endocitosis, homeostasis de lípidos, tumorogénesis, transporte / regulación del calcio, transporte / regulación del colesterol, transcitosis de albúmina y otras proteínas a través del endotelio (Simons 2000, Razani 2002) . Además las caveolinas interaccionan con las proteínas que residen en las caveolas. Esta interacción 50 proteína-proteína incluye entre otras a la sintetasa inducible del óxido nítrico (NOS 2) (Razani 2002) .

El modelo de transporte apical basado en las BDC está fundamentado en las relaciones lípido-lípido y lípidoproteína. Recientemente se ha sugerido que las BDC podrían ser importantes en el transporte a través de una ruta endocítica alternativa a la de las vesículas recubiertas de clatrina. Las BDC podrían servir de sitio de entrada de 55 ciertos patógenos y toxinas, como en el caso de Listeria monocitógenes (Seveau 2004) . Sin embargo, no se había sugerido que pudieran tener ninguna relevancia para el transporte de los fármacos conocidos por provocar citotoxicidad.

El nombre químico de la cilastatina sódica es sal monosódica del ácido [R-[R*, S*- (Z) ]]-7-[ (2-amino-2-carboxietil) tio]2-[[ (2, 2-dimetilciclopropil) carbonil]amino]-2-heptenoico. Su fórmula empírica es C16H25N2NaO5S, y tiene un peso molecular de 380, 44 Da. Es un compuesto amorfo, de color blanquecino a blanco amarillento, higroscópico, muy soluble en agua y en metanol (Drusano GL 1984) . Su estructura química es la siguiente:

La cilastatina inhibe la degradación renal de imipenem, llegando a alcanzar una tasa de excreción urinaria del 70% de la dosis inicial de imipenem administrada. Se estableció como dosis óptima un ratio imipenem: cilastatina (I/C) de 1:1 para mantener esta inhibición de 8 a 10 horas (Norrby 1983) . Estudios con múltiples dosis revelan que la 10 cilastatina no se acumula en sujetos sanos.

Se demostró que la cilastatina tiene una fuerte afinidad por la DHP I, midiendo los niveles de leucotrieno E4, cuya formación a partir del leucotrieno D4 tiene lugar en el riñón por la dehidropetidasa renal del borde en cepillo. En presencia de cilastatina, esta transformación se encontraba fuertemente inhibida, confirmando la interacción cilastatina-DHP I (Koller 1985, Campbell 1988) .

Además de su efecto bien conocido como inhibidor de la dihidropeptidasa renal, la cilastatina puede inhibir los sistemas de transporte aniónicos (OATP) a nivel basolateral.

Como se mencionaba en la introducción de la revisión de Douglas H. Sweet (Sweet 2004) , los transportadores de aniones orgánicos (OAT) tienen una función como “portales” a través de los cuales moléculas orgánicas cargadas cruzan la membrana plasmática del túbulo renal proximal, teniendo una función crítica en la excreción renal y desintoxicación de una amplia variedad de compuestos incluyendo fármacos, toxinas, hormonas y metabolitos neurotransmisores. Dos miembros de la familia de OAT, OAT1 y OAT3 (y posiblemente OAT2) median en la absorción basolaterial de aniones orgánicos pequeños (300-500 Da) . Se localizan en la membrana basolateral del túbulo proximal, es decir, al lado de los vasos sanguíneos, mientras que la DHP-1 y las balsas de colesterol están situadas en el sitio apical. En esta revisión (sección de “Future perspectives”) se comenta que está cada vez más claro que es la acción concertada de muchos transportadores de múltiples familias lo que determina finalmente el perfil de distribución sistémico in vivo final de cualquier sustrato dado. Diferentes factores como la afinidad del

transportador, nivel de expresión, distribución espacial, localización de membrana y la ruta de exposición influirán todos en el grado en que los transportadores individuales actúan como determinantes de las toxicidades específicas de células u órgano.

El efecto inhibidor de la cilastatina en los OAT a nivel basolateral, lo han descrito por ejemplo Takeda M y col.

(Takeda M 2001) , que describen que la cilastatina es más selectiva para OAT3 que para OAT1, comentando que dichos miembros de la familia de OAT están implicados en la absorción activa de diferentes fármacos y sustancias endógenas por la membrana basolateral del túbulo proximal, es decir, fármacos antiinflamatorios no esteroideos o fármacos antitumorales. Se ha discutido la implicación en el metabolismo de otros fármacos, con poco éxito debido a que el efecto esperado de la acción de la cilastatina en los OATP sería aumentar los niveles en la circulación del

fármaco implicado y disminuir su aclaramiento general, exactamente los efectos opuestos a los observados.

El documento WO 2007/130509 describe el uso de la cilastatina como un nefroprotector para reducir o prevenir la toxicidad renal de la PQQ (pirrolo-quinolina quinona) , un compuesto que se mantuvo que era un nutriente hasta que se descubrió que era un agente cardioprotector. El efecto nefroprotector de la cilastatina (y otros agentes tales como 45 el probenecid) se basa en su actividad como un bloqueante de la impedancia para el flujo... [Seguir leyendo]

1. Cilastatina para usar en la reducción de la nefrotoxicidad en un sujeto, caracterizado porque la nefrotoxicidad es causada por un fármaco nefrotóxico que es foscarnet o iopamidol. 5

2. Cilastatina para usar en la reducción de la nefrotoxicidad en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la nefrotoxicidad es causada por foscarnet.

3. Cilastatina para usar en la reducción de la nefrotoxicidad en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 10 1, en el que la nefrotoxicidad es causada por iopamidol.

4. Cilastatina para usar en la reducción de la nefrotoxicidad en un sujeto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la cilastatina se administra en dosis adicionales sucesivas posteriores a la administración del fármaco nefrotóxico.

5. Cilastatina para usar en la reducción de la nefrotoxicidad en un sujeto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la cilastatina se administra antes de la administración del fármaco nefrotóxico.

6. Cilastatina para usar en la reducción de la nefrotoxicidad en un sujeto de acuerdo con una cualquiera

de las reivindicaciones 1 a 3, donde la cilastatina se administra simultáneamente con la administración del fármaco nefrotóxico.

7. Cilastatina para usar en la reducción de la nefrotoxicidad en un sujeto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la cilastatina se administra por vía oral o parenteral. 25

8. Cilastatina para usar en la reducción de la nefrotoxicidad en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 7, donde la cilastatina se administra por vía intravenosa.

9. Cilastatina para usar en la reducción de la nefrotoxicidad en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 30 8, donde la dosis diaria de cilastatina es al menos 750 mg/día.

10. Cilastatina para usar en la reducción de la nefrotoxicidad en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 9, donde la cilastatina se administra como una dosis diaria única o al menos dos dosis divididas diarias.

11. Cilastatina para usar en la reducción de la nefrotoxicidad en un sujeto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el sujeto es un ser humano.

12. Una composición que comprende un fármaco nefrotóxico junto con cilastatina, caracterizado porque el

fármaco nefrotóxico es foscarnet o iopamidol. 40

13. Composición de acuerdo con la composición 12, que no contiene imipenem.

14. Composición de acuerdo con la composición 13, en la que el fármaco nefrotóxico es foscarnet.

15. Composición de acuerdo con la composición 13, en la que el fármaco nefrotóxico es iopamidol.

16. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que comprende además al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, que está en forma de polvo.

18. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, que está en forma de solución. 55

19. Composición de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el disolvente es suero salino.

20. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, para usar en la reducción de la nefrotoxicidad del fármaco nefrotóxico comprendido en la composición.