Uso de glicósido de 1,25-dihidroxivitamina-D3 en animales lactantes.

Una composición que contiene hojas que proceden de plantas que comprenden glicósido de 1,

25-dihidroxivitamina D3, siendo la composición para una administración peroral única en forma de comprimido o bolo,comprendiendo dicha composición:

- un compuesto o un material que se descompone o erosiona físicamente de manera lenta en el estómago,compuesto o material en el que se encapsulan las hojas, y como resultado se produce una liberación retardadade glicósido de 1,25-dihidroxivitamina D3, siendo elegido el compuesto o material del grupo que consiste en unagrasa o derivado de la misma, un polisacárido, una celulosa, una goma, un glicol y derivados de dichoscompuestos útiles para la liberación retardada del glicósido de 1,25-dihidroxivitamina D3, donde los compuestosque controlan la liberación de glicósido de 1,25-dihidroxivitamina D3 se eligen de tal modo que la liberacióncontinua durante un periodo de al menos 3 días, y

- uno o más metales o compuestos metálicos, de tal modo que la composición obtenga una densidad másica quehaga que se hunda, tras su administración, hacia el fondo del estómago, y que permanezca allí,para uso en la prevención de un síntoma elegido entre reducción de apetito, parálisis o una combinación de ambos,con un animal después de haber dado a luz o de haber parido, donde la composición debe administrarseperoralmente en forma de administración única.

Uso de glicósido de 1, 25-dihidroxivitamina-D3 en animales lactantes La hipocalcemia es una enfermedad metabólica que se produce principalmente en animales lactantes tales como vacas, vacas lecheras, ovejas, cabras, pero también en caballos. La enfermedad se da principalmente en animales mayores altamente productivos que ya han dado a luz múltiples veces. Aunque la hipocalcemia aparece principalmente como hipocalcemia subclínica en la fase post-parto temprana y en el periodo de lactancia varias semanas después del parto, el periodo en el que se manifiesta puede variar entre unas pocas semanas antes y unas pocas semanas después del parto. El ciclo de lactancia de una vaca lechera comienza inmediatamente después del parto y se extiende aproximadamente durante 10 meses del año.

Los primeros síntomas de la hipocalcemia son una pérdida de excitación mental y un apetito reducido. Los cambios se pueden producir en un periodo de tiempo relativamente corto de un par de minutos, hasta un periodo de tiempo mayor de varias horas. Se aconseja un tratamiento rápido del animal a fin de mejorar la respuesta. Se conocen casos graves de hipocalcemia que han provocado paresia de nacimiento o fiebre de lactancia que puede evolucionar hacia una parálisis predominantemente de la parte trasera del animal, pudiendo conducir a la muerte del animal.

La aparición de hipocalcemia se atribuye a un nivel de calcio en sangre excesivamente bajo, que se produce principalmente durante el periodo del parto. En este periodo, la cantidad de Ca necesaria para la producción del calostro es muy superior a la cantidad disponible en la sangre, obtenida por captación a través de los intestinos y mediante movilización desde los huesos. Durante el periodo seco, es decir, un periodo de aproximadamente dos meses precedentes al parto en los que el animal no tiene leche, la lactancia es mínima y las necesidades de Ca son significativamente menores. Entonces la vaca es capaz de reabsorber una cantidad suficiente de calcio desde el intestino. Durante este periodo seco, las necesidades de calcio para mantener el metabolismo y el crecimiento del feto son limitadas (< 30 g) , mientras que la cantidad de calcio en la comida normal es sustancialmente mayor. Como resultado de esto, el cuerpo del animal reacciona disminuyendo la absorción gastrointestinal de calcio. Por lo tanto, la excreción de hormonas responsables de un transporte activo de calcio originado en el tracto gastrointestinal y para la movilización desde los huesos hasta la sangre (hormona paratiroide, 1, 25-Dihidroxi-Vitamina D) se encuentra en mínimos durante este periodo. Alrededor del momento del parto, se induce la lactancia y las necesidades de calcio aumentan sustancialmente. Por consiguiente, la producción de leche pasa por un pico a las 4-6 semanas del parto. Entonces se transportan grandes cantidades de calcio desde la sangre hasta la glándula lactante, como resultado de lo cual la cantidad de calcio en la sangre disminuye significativamente. Si la concentración disminuye por debajo de 1, 8 mMol/L, algunas vacas pueden mostrar síntomas de hipocalcemia. El inicio de la lactancia genera una importante presión sobre el equilibrio de Ca y, a pesar de la regulación hormonal, que provoca la activación de mecanismos dependientes de vitamina D, se produce una deficiencia de Ca (hipocalcemia) en un determinado grado en todas las vacas. La mayoría de las vacas poseen un mecanismo de resistencia natural que las permite proporcionar un suministro de calcio suficiente, independiente del calcio originado en la nutrición, a través de la captación desde los intestinos y reabsorción desde el esqueleto. Sin embargo, en un 5-20% de las vacas la recuperación del equilibrio de Ca no se alcanza mediante la intervención de la hormona paratiroide y desarrollan fiebre de lactancia o hipocalcemia.

En las vacas que padecen hipocalcemia generalmente se reconocen tres estadios de la enfermedad.

Estadio 1 de la enfermedad: sin síntomas típicos. Signos observados que solo atraen la atención después de observación durante aproximadamente 1 hora: falta de apetito, excitabilidad, nerviosismo, debilidad, cambio de la carga del peso y movimiento de las patas traseras, la vaca exhibe una pobre coordinación de sus movimientos, temblores y movimientos agitados de los músculos, enfriamiento de los grupos musculares grandes del animal, particularmente un extremo trasero frío del animal.

Estadio 2 de la enfermedad: que dura entre 1 y 12 h. Las vacas son incapaces de permanecer de pie pero pueden mantenerse recostadas, con la cabeza habitualmente girada hacia el cuerpo. Los animales afectados parecen torpes y apáticos. El tracto digestivo está inactivo, el ritmo cardiaco aumenta por encima de 100 pulsaciones por minuto (ppm) y la temperatura corporal se reduce.

Estadio 3 de la enfermedad: se observa una pérdida progresiva de la consciencia (finalmente, coma) . Aumento adicional del ritmo cardiaco que puede alcanzar las 120 ppm y la temperatura corporal desciende aún más. Las vacas no tratadas pueden morir en menos de 12 h desde el inicio de los primeros signos clínicos.

Se han desarrollado varios métodos para el tratamiento de la hipocalcemia. Entre otros, los ejemplos incluyen la administración intravenosa (IV) de calcio que produce una recuperación en un plazo corto de tiempo; la administración IV de una infusión de Ca/Mg el día después del parto; la inyección de una preparación sintética de vitamina D a fin de estimular la captación de Ca en el intestino, que está prohibida en muchos países a pesar sus buenos resultados; la administración bucal de vitamina D2 ó la administración por inyección de vitamina D3 ó dihidrotaquisterol en los músculos. La desventaja es que estos compuestos todavía deben ser metabolizados y no son estables en un entorno orgánico. Asimismo, solo una pequeña parte de los compuestos administrados es convertida en el metabolito activo 1, 25-dihidroxivitamina D3, como resultado de lo cual se deben administrar grandes

cantidades para conseguir una concentración terapéutica del metabolito activo. Otro método está dirigido a controlar el equilibrio de anión-catión en la ración de pienso durante las últimas semanas previas al parto. Las raciones de pienso altamente aniónicas, que comprenden principalmente cloruro y azufre, parecen ser capaces de reducir el porcentaje de ocurrencia de la fiebre lactante, ya que reducen el pH de la sangre y por tanto incrementan la captación de Ca desde los huesos y desde la sangre.

La solicitud de patente EP 1162890 describe un método para la prevención de la hipocalcemia en un animal lactante, mediante el cual durante al menos una parte del periodo seco se suministra pienso que contiene una cantidad efectiva de un compuesto, que reduce la absorción de calcio desde el agua de bebida y/o desde la ración de pienso del animal uniendo el calcio libre presente en el canal gastro-enterítico. Puesto que el calcio libre no puede ser absorbido por el animal, el calcio natural que regula el mecanismo de defensa es estimulado. Los ejemplos de unión de calcio adecuados son el ácido oxálico, el oxalato sódico, el ácido fitínico, un fitato, arcillas minerales, zeolitas y otros. Sin embargo, este método requiere una organización estricta y una alimentación apropiada de las vacas que se encuentran en su periodo seco.

Gerloff et al., “Dr y Cow Feeding and Metabolic Problems”, 46th Minnesota Nutritional Conference and Monsanto Technical Symposium, 16-18 de septiembre de 1985, sugieren evitar una captación excesiva de calcio y fósforo en el periodo que precede al parto para evitar la fiebre lactante. Jorgensen, N. A., “Combating Milk Fever”, Journal of Dair y Science, Vol. 57, Nº 8, 1973, pág. 933-944, proporciona una visión general de los métodos conocidos para el tratamiento de la fiebre de lactancia. Como ejemplos se mencionan dietas preparto con un bajo nivel de calcio, que regulan la relación calcio/fósforo, la administración de alimentos ácidos, la administración preparto de ácidos minerales o cloruro amónico, la administración diaria de 90 a 100 g de cloruro cálcico durante un periodo corto, la administración preparto de grandes dosis de vitamina D ó 25-hidroxicolecalciferol. Howard, Ed., “Current Veterinar y Therapy I: Food Animal Practice”, W. B. Saunders Co., Filadelfia, 1981, pág. 340-343, describe la administración antes del parto para reducir la aparición de la fiebre de lactancia. También se describe la administración oral de 90 a 100 g de cloruro cálcico durante dos o tres días antes del parto.

De la solicitud de patente US-A-4.931.290 se sabe que se reduce el riesgo de aparición de fiebre de lactancia tras el parto mediante la administración al... [Seguir leyendo]

1. Una composición que contiene hojas que proceden de plantas que comprenden glicósido de 1, 25dihidroxivitamina D3, siendo la composición para una administración peroral única en forma de comprimido o bolo, comprendiendo dicha composición:

- un compuesto o un material que se descompone o erosiona físicamente de manera lenta en el estómago, compuesto o material en el que se encapsulan las hojas, y como resultado se produce una liberación retardada de glicósido de 1, 25-dihidroxivitamina D3, siendo elegido el compuesto o material del grupo que consiste en una grasa o derivado de la misma, un polisacárido, una celulosa, una goma, un glicol y derivados de dichos compuestos útiles para la liberación retardada del glicósido de 1, 25-dihidroxivitamina D3, donde los compuestos que controlan la liberación de glicósido de 1, 25-dihidroxivitamina D3 se eligen de tal modo que la liberación continua durante un periodo de al menos 3 días, y

- uno o más metales o compuestos metálicos, de tal modo que la composición obtenga una densidad másica que haga que se hunda, tras su administración, hacia el fondo del estómago, y que permanezca allí,

para uso en la prevención de un síntoma elegido entre reducción de apetito, parálisis o una combinación de ambos, con un animal después de haber dado a luz o de haber parido, donde la composición debe administrarse peroralmente en forma de administración única.

2. La composición para uso según la reivindicación 1, donde las hojas proceden de Solanum glaucophyllum.

3. La composición para uso según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, donde la composición tiene una densidad de al menos 1, 5 kg/L.

4. La composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde en la composición para administración única se administra al animal al menos una cantidad de hojas que comprende 0, 460 mg de glicósido de 1, 25-dihidroxivitamina D3 en forma de dosis única.

5. La composición para uso según la reivindicación 4, donde la cantidad de hojas comprende 0, 550 mg de glicósido de 1, 25-dihidroxivitamina D3.

6. La composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde se elige un derivado graso y donde el derivado graso es un aceite de ricino al menos parcialmente endurecido o hidrogenado.

7. La composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde la composición se proporciona para administración al menos 1 día antes del parto, preferiblemente 1 ó 2 días antes del parto.

8. La composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la composición comprende además uno o más componentes elegidos del grupo de vitamina A, B12, C, E, K, niacina, tiamina, colina, biotina, ácido fólico, riboflavina, ácido pantoténico, uno o más minerales, elegidos del grupo de cobalto, cobre, manganeso, selenio, cinc.

9. Una composición para prevenir por administración de una única administración peroral un síntoma seleccionado entre reducción de apetito o signos de parálisis o una combinación de las mismas asociadas a dar a luz en un animal que, en una forma adecuada para administración peroral en forma de un comprimido o bolo, comprende hojas de plantas con, en dichas hojas, al menos 0, 460 mg de glicósido de 1, 25-dihidroxivitamina D3, así como un compuesto o material que se descompone o se erosiona físicamente de forma lenta en el estómago, compuesto o material en el cual están encapsuladas las hojas, siendo elegido el compuesto o material del grupo que consiste en una grasa o derivado de la misma, un polisacárido, una celulosa, una goma, un glicol y derivados de dichos compuestos útiles para la liberación retardada del glicósido de 1, 25-dihidroxivitmina D3, donde los compuestos que controlan la liberación del glicósido de 1, 25-dihidroxivitamina D3 se eligen de tal modo que la liberación continúe durante un periodo de al menos 3 días, y uno o más metales o compuestos metálicos, de tal modo que la composición obtenga una densidad másica que haga que se hunda tras ser administrado hacia el fondo del estómago, y que permanezca allí.

10. La composición según la reivindicación 9, donde las hojas contienen al menos 0, 550 mg de glicósido de 1, 25dihidroxivitamina D3.

11. La composición según la reivindicación 9 ó la reivindicación 10, donde se elige un derivado graso y donde el derivado graso es un aceite de ricino al menos parcialmente endurecido o hidrogenado.

12. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, donde la composición se presenta en la forma de un bolo y se suministra en un envoltorio que es poroso.

13. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 9-12, donde la composición tiene la forma de un bolo.

14. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 9-13, donde la composición comprende además una vitamina o mineral.