Uso de derivados de rapamicina en vasculopatías.

40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina para su uso en la prevención o el tratamiento de la proliferación y elengrosamiento de la neoíntima.

Uso de derivados de rapamicina en vasculopatías La presente invención se refiere a un nuevo uso, en particular a un nuevo uso para un compuesto que es un derivado de rapamicina, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o de complejo. Los derivados de rapamicina incluyen, por ejemplo, compuestos de fórmula I:

en la que:

X es (H, H) u O;

Y es (H, OH) u O;

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, hidroxialcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilarilalquilo, dihidroxialquilarilalquilo, aciloxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, acilaminoalquilo, arilsulfonamidoalquilo, alilo, dihidroxialquilalilo, dioxolanilalilo, dialquildioxolanilalquilo, di (alcoxicarbonil) triazolilalquilo e hidroxialcoxialquilo; en los que “alqu-” o “alquilo” es alquilo C1-6, ramificado o lineal; “arilo” es fenilo o tolilo; y acilo es un radical derivado de un ácido carboxílico; y

R4 es metilo, o R4 y R1 forman juntos alquilo C2-6;

siempre que R1 y R2 no sean ambos H; e hidroxialcoxialquilo sea diferente de hidroxialcoximetilo.

Tales compuestos se dan a conocer en el documento WO 94/09010.

Acilo, tal como puede estar presente en R1 o R2, es preferiblemente RaCO-, en la que Ra es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, arilalquilo C1-6 (siendo arilo tal como se definió anteriormente) o heteroarilo, por ejemplo un residuo derivado de un heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende N, S u O como heteroátomo, y opcionalmente uno o dos N como heteroátomos adicionales. Un heteroarilo adecuado incluye, por ejemplo, piridilo, morfolino, piperazinilo e imidazolilo.

Los ejemplos de tales compuestos incluyen:

1. 40-O-bencil-rapamicina

2. 40-O- (4-hidroximetil) bencil-rapamicina

3. 40-O-[4’- (1, 2-dihidroxietil) ]bencil-rapamicina

4. 40-O-alil-rapamicina

5. 40-O-[3’- (2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4 (S) -il) -prop-2’-en-1’-il]-rapamicina

6. (2’E, 4’S) -40-O- (4’, 5’-dihidroxipent-2’-en-1’-il) -rapamicina

7. 40-O- (2-hidroxi) etoxicarbonilmetil-rapamicina

8. 40-O- (2-hidroxi) etil-rapamicina

9. 40-O- (3-hidroxi) propil-rapamicina

10. 40-O- (6-hidroxi) hexil-rapamicina

11. 40-O-[2- (2-hidroxi) etoxi]etil-rapamicina

12. 40-O-[ (3S) -2, 2-dimetildioxolan-3-il]metil-rapamicina

13. 40-O-[ (2S) -2, 3-dihidroxiprop-1-il]-rapamicina

14. 40-O- (2-acetoxi) etil-rapamicina

15. 40-O- (2-nicotinoiloxi) etil-rapamicina;

16. 40-O-[2- (N-morfolino) acetoxi]etil-rapamicina

17. 40-O- (2-N-imidazolilacetoxi) etil-rapamicina

18. 40-O-[2- (N-metil-N’-piperazinil) acetoxi]etil-rapamicina

19. 39-O-desmetil-39, 40-O, O-etilen-rapamicina

20. (26R) -26-dihidro-40-O- (2-hidroxi) etil-rapamicina

21. 28-O-metil-rapamicina

22. 40-O- (2-aminoetil) -rapamicina

23. 40-O- (2-acetaminoetil) -rapamicina

24. 40-O- (2-nicotinamidoetil) -rapamicina

25. 40-O- (2- (N-metil-imidazo-2‘-ilcarboxamido) etil) -rapamicina

26. 40-O- (2-etoxicarbonilaminoetil) -rapamicina

27. 40-O- (2-tolilsulfonamidoetil) -rapamicina

28. 40-O-[2- (4’, 5’-dicarboetoxi-1’, 2’, 3’-triazol-1’-il) -etil]-rapamicina.

El compuesto para su uso según la presente invención es 40-O- (2-hidroxi) etil-rapamicina (denominado más adelante compuesto A) .

Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I que tienen, basándose en la actividad observada, por ejemplo, capacidad de unión a macrofilina-12 (también conocida como proteína de unión a FK-506 o FKBP-12) , por ejemplo,

tal como se describe en el documento WO 94/09010, son útiles, por ejemplo, como inmunosupresores, por ejemplo en el tratamiento de rechazo agudo de aloinjerto.

Gregor y et al. (Transplantation, vol. 55, n.º 6, 1409-1418) se refieren al efecto de rapamicina sobre el engrosamiento de la íntima arterial en vasos con lesión.

El documento EP-A-0 551 182 se refiere de manera similar al uso de rapamicina en el tratamiento de enfermedades vasculares hiperproliferativas tales como reestenosis.

El documento EP-A-0 691 130 se refiere al uso de rapamicina en la prevención de la proliferación de células de músculo esquelético liso de la íntima, la reestenosis y/o la oclusión vascular tras lesión vascular.

Los trasplantes de órganos de hígado, riñón, pulmón y corazón, se realizan ahora de manera regular como tratamiento para la enfermedad de órgano en estado terminal. Debido a la escasez actual de donantes humanos para aloinjertos trasplantables, se ha centrado la atención en la posibilidad de usar xenoinjertos (trasplantes entre especies) en trasplantes. Uno de los principales obstáculos en el trasplante de xenoinjertos satisfactorio en seres humanos es el inmunológico.

Un obstáculo adicional en el alo y xenotrasplante es el rechazo crónico, y por tanto, el trasplante de órganos todavía no es una solución clínicamente viable para una enfermedad de órgano irreversible.

El rechazo crónico, que se manifiesta como una disfunción de injerto progresiva e irreversible, es la causa principal de la pérdida del trasplante de órgano, en algunos casos ya tras el primer año después de la operación. El problema clínico del rechazo crónico queda claro a partir de los tiempos de supervivencia del trasplante; aproximadamente la mitad de los aloinjertos de riñón se pierden en el plazo de 5 años tras el trasplante y se observa un valor similar en pacientes con aloinjertos de corazón.

El rechazo crónico se considera un proceso multifactorial, en el que no solamente desempeña un papel la reacción inmunitaria hacia el injerto, sino también la respuesta de las paredes de los vasos sanguíneos en el órgano injertado a la lesión (reacción de “respuesta a la lesión”) . La variante del rechazo crónico con el peor pronóstico es una alteración de tipo arteriosclerosis, también denominada vasculopatía por trasplante, enfermedad vascular del injerto, arteriosclerosis del injerto, enfermedad coronaria del trasplante, etcétera. Esta lesión vascular se caracteriza por la migración y proliferación de células de músculo liso, probablemente bajo la influencia de factores de crecimiento, que se sintetizan, entre otros, por células endoteliales. Esto conduce a proliferación y engrosamiento de la íntima, reparación de hipertrofia de células de músculo liso y finalmente a obliteración luminal gradual (remodelación vascular) . Parece progresar también a través de una lesión endotelial repetitiva inducida entre otros por anticuerpos

o complejos de antígeno-anticuerpo del huésped; también desempeñan un papel factores denominados no inmunológicos, como hipertensión, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, etcétera.

El rechazo crónico parece ser inexorable e incontrolable, debido a que no hay tratamiento eficaz conocido ni modalidad de prevención. Por tanto, sigue existiendo una necesidad de un tratamiento eficaz para prevenir, controlar

o revertir las manifestaciones de enfermedades vasculares del injerto crónicas.

También sigue habiendo una necesidad de prevenir o tratar la reestenosis o las oclusiones vasculares como consecuencia de la proliferación y migración de células de músculo liso de la íntima, por ejemplo, inducidas por cirugías vasculares tales como angioplastia.

Según los descubrimientos particulares de la presente invención, se proporciona:

1. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para su uso en la prevención o el tratamiento de la proliferación y el engrosamiento de la neoíntima.

2. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para su uso en la prevención o el tratamiento de la reestenosis y/o la oclusión vascular tras lesión vascular.

La utilidad de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de enfermedades y estados tal como se especificó anteriormente en el presente documento, puede demostrarse en pruebas con animales, por ejemplo según los métodos descritos a continuación en el presente documento.

A. Rechazo crónico de aloinjerto (ejemplo de referencia)

Se trasplanta de manera ortotópica el riñón de una rata macho DA (RT1a) a un receptor de Lewis macho (RT11) . En total, se trasplanta a 24 animales. Todos los animales se tratan con ciclosporina A, a 7, 5 mg/kg/día por vía oral

durante 14 días, empezando en el día del trasplante, para prevenir el rechazo celular agudo. No se realiza nefrectomía contralateral.... [Seguir leyendo]

1.

4. O- (2-hidroxietil) -rapamicina para su uso en la prevención o el tratamiento de la proliferación y el engrosamiento de la neoíntima.

2.

4. O- (2-hidroxietil) -rapamicina para su uso según la reivindicación 1, en la prevención de la proliferación y el 5 engrosamiento de la neoíntima.

3. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para su uso según la reivindicación 1, en el tratamiento de la proliferación y el engrosamiento de la neoíntima.

4. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para su uso en la prevención o el tratamiento de la reestenosis y/o la oclusión vascular tras lesión vascular.

5.

4. O- (2-hidroxietil) -rapamicina para su uso según la reivindicación 4, en la prevención de la reestenosis y/o la oclusión vascular tras lesión vascular.

6.

4. O- (2-hidroxietil) -rapamicina para su uso según la reivindicación 4, en el tratamiento de la reestenosis y/o la oclusión vascular tras lesión vascular.