Uso de compuestos orto-dépsidos como agentes neuroprotectores.

Uso de compuestos orto-dépsidos como agentes neuroprotectores.

La invención se refiere a uso de derivados del ácido isolecanórico para la elaboración de una composición farmacéutica, más preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad relacionada con la actividad de GSK-3 β / caseín kinasa-1 y las propiedades antioxidantes de la molécula, seleccionada de la lista que comprende enfermedad neurodegenerativa, cáncer, diabetes y obesidad.

Uso de compuestos orto-dépsidos como agentes neuroprotectores.

La presente invención se refiere a uso de derivados del ácido isolecanórico para la elaboración de una composición farmacéutica, más preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad relacionada con la actividad de GSK-3 1 / caseín kinasa-1 y las propiedades antioxidantes de la molécula, seleccionada de la lista que comprende enfermedad neurodegenerativa, cáncer, diabetes y obesidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El ácido isolecanórico es un producto natural aislado por primera vez del líquen Parmelia Tinctorum (Sakurai, A.; Goto, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1917-1918) . Hasta la fecha no se ha reportado actividad biológica alguna asociada al ácido isolecanórico.

La biosíntesis del ácido isolecanórico está encuadrada dentro de la ruta de los policétidos polifenólicos, formando parte del subgrupo de los llamados orto-dépsidos.

La estructura básica de un dépsido consiste en dos o más subunidades mono- o poli-fenólicas unidas mediante un enlace éster. En función del modo de unión de dichos monómeros, los dépsidos pueden clasificarse en tres grupos principales: para- y meta-dépsidos, relativamente comunes y aislados de numerosos líquenes y hongos, y los ortodépsidos, mucho menos frecuentes.

Por su parte, dentro del subgrupo de los para-dépsidos, el más numeroso de los dépsidos, se encuentran productos naturales con actividad biológica descrita, tales como los ácidos lecanórico, evérnico, barbático, diffractaico y girofórico y los ésteres atranorin y su derivado cloroatranorin. Estos productos naturales han sido descritos como potenciales fármacos frente a la enfermedad de Alzheimer y como agentes antineoplásicos de baja citotoxicidad (WO2008109521A2) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de unos compuestos inhibidores de GSK-3 1 y de la caseín-kinasa-1, útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegerativas y otras enfermedades relacionadas con la actividad de dichas enzimas, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) , cáncer, diabetes, obesidad y otras enfermedades relacionadas. Además, estos compuestos se pueden utilizar como agentes antioxidantes.

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de formula general (I) (a partir de ahora compuestos de invención) :

(I)

donde: R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se selecciona, de manera independiente, entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3; R7 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5;

R8 se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o -COOR11; R9 es un grupo alquilo C1-C5; R10 se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o OR12; R11 y R12 se selecciona, de manera independiente, entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3; para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad causada por la generación de radicales libres y estrés oxidativo en la célula y/o relacionada con la actividad de GSK3 1 / caseín kinasa-1.

Los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (I) descrita anteriormente, pueden incluir cualquiera sus sales farmacéuticamente aceptables.

El término “alquilo” se refiere, en la presente invención, a cadenas hidrocarbonadas saturadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, tercbutilo, sec-butilo, n-pentilo, etc. Preferiblemente el grupo alquilo tiene entre 1 y 3 átomos de carbono, aún más preferiblemente es metilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituídos por uno o más sustituyentes tales como alquinilo, alquenilo, halo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro o mercapto.

En una realización preferida, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno o metilo. Más preferiblemente, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.

En otra realización preferida, R7 y/o R9 son un grupo alquilo C1-C3, más preferiblemente R7 y/o R9 son metilo.

En otra realización preferida, R8 es hidrógeno.

En otra realización preferida R10 se selecciona entre hidrógeno, metilo o OR12 y más preferiblemente R12 se selecciona entre hidrógeno o metilo. Aún más preferiblemente R10 es hidrógeno.

En una realización más preferida de la invención, el compuesto de fórmula (I) es el ácido isolecanórico.

Entre otras, las enfermedades causadas por la generación de radicales libres y estrés oxidativo en la célula y/o relacionadas con la actividad de GSK-3 1 / caseín kinasa-1, se pueden seleccionar de la lista que comprende enfermedades neurodegenerativas, cáncer, diabetes y obesidad.

En una realización preferida la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington y Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) , más preferiblemente la enfermedad neurodegenerativa es ELA.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de pacientes afectados por las enfermedades anteriormente descritas mediante el uso de los compuestos de la invención. Este tratamiento consiste en la administración a los individuos afectados por estas enfermedades de cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica que lo incluya.

En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a aquella cantidad de un compuesto de la invención que cuando se administra a un mamífero, con preferencia un humano, es suficiente para producir el tratamiento, tal como se define más abajo, de una enfermedad o condición patológica de interés en el mamífero, con preferencia un humano. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva variará, por ejemplo, según la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y duración de la acción del compuesto; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente; el modo y el tiempo de administración; la velocidad de excreción, la combinación de fármacos; la gravedad del trastorno o la condición patológica particulares; y el sujeto que se somete a terapia, pero puede ser determinada por un especialista en la técnica según su propio conocimiento y esa descripción.

A lo largo de la presente descripción, el término “tratamiento” se refiere a eliminar, reducir o disminuir la causa o efectos de la enfermedad. Para los propósitos de esta invención, tratamiento incluye, aunque sin quedar limitados a los mismos, aliviar, disminuir o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad; reducir el grado de enfermedad, estabilizar (es decir, no empeorar) el estado de la enfermedad, retrasar o ralentizar la progresión de la enfermedad, aliviar o mejorar el estado de la enfermedad y remitir (ya sea total o parcial) .

Los compuestos de la invención tienen un alto poder antioxidante, por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente, como antioxidante.

Debido a este poder antioxidante estos compuestos son útiles como aditivo en alimentos funcionales o complemento alimentarios o dietéticos. De esta forma otro aspecto más de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente, como aditivo en alimentos funcionales o complemento alimentarios o dietéticos.

De esta manera, los compuestos descritos en la presente invención se pueden utilizar, además de en composiciones farmacéuticas, en alimentos (incluidos los etiquetados como funcionales o nutraceúticos) o en complementos alimentarios o dietéticos no sólo para prevenir la aparición de las enfermedades descritas anteriormente sino también para mejorar las defensas del organismo como parte del sistema inmune.

En la presente invención se entiende como “alimento funcional” a un alimento o complemento alimenticio incluidos los llamados “nutracéuticos”, que posee un efecto beneficioso sobre la salud.

Por “complementos alimentarios o dietéticos” se refieren a composiciones no alimenticias, es decir, que no son alimentos, pero que aportan a la dieta un efecto beneficioso sobre la salud, dichos complementos pueden contener otro tipo de suplementos como vitaminas, antioxidantes, entre otros. Estas composiciones... [Seguir leyendo]

1. Uso del compuesto de formula general (I)

(I)

donde: R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se selecciona, de manera independiente, entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3; R7 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5; R8 se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o -COOR11;

R9 es un grupo alquilo C1-C5; R10 se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o OR12; R11 y R12 se selecciona, de manera independiente, entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3;

para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad causada por la generación de radicales libres y estrés oxidativo en la célula y/o relacionada con la actividad de 15 GSK-3 1 / caseín kinasa-1.

2. Uso del compuesto según la reivindicación 1, donde la enfermedad se seleccionada de la lista que comprende enfermedad neurodegenerativa, cáncer, diabetes y obesidad.

3. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se selecciona, de manera independiente, entre hidrógeno o metilo.

4. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno. 25

5. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R7 es un grupo alquilo C1-C3.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R7 es metilo.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R8 es hidrógeno.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R9 es un grupo alquilo C1-C3.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R9 es metilo. 35

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R10 se selecciona entre hidrógeno, metilo o OR12 y R12 se selecciona entre hidrógeno o metilo.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R10 es hidrógeno. 40

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho compuesto es el ácido isolecanórico.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona

entre la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington y Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) . 45

14. Uso según la reivindicación anterior, donde la enfermedad neurodegenerativa es ELA.

15. Uso del compuesto de fórmula (I) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, como antioxidante.

16. Uso del compuesto de fórmula (I) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, como aditivo en alimentos funcionales o complemento alimentarios o dietéticos.

17. Alimento funcional que comprende un compuesto de fórmula (I) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

18. Complemento alimentario o dietético que comprende un compuesto de fórmula (I) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 10

19. Procedimiento de obtención del ácido isolecanórico que comprende:

a. la fermentación de Glarea lozoyensis y

b. posterior extracción mediante un disolvente polar del cultivo obtenido en (a) . 15 20. Procedimiento según la reivindicación anterior, donde el disolvente polar es acetona.

21. Uso de Glarea lozoyensis para la obtención de ácido isolecanórico.

22. Uso del ácido isolecanórico para la elaboración de una composición farmacéutica. 20

23. Composición farmacéutica que comprende el ácido isolecanórico.

24. Composición farmacéutica que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Fig. 1

Fig. 2

% INHIBICIÓN

Fig. 3

1/VELOCIDAD

Fig. 4

1/VELOCIDAD

Fig. 5

Fig. 6

% MUERTE CÉLULAR