Uso de compuestos de 2,5-dihidroxibenceno y sus derivados para el tratamiento de la rosácea.

Uso de un derivado de 2,5-dihidroxibenceno representado por la fórmula (I) o una sal o solvatofarmacéuticamente aceptable del mismo,

para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico y/oprofiláctico de la rosácea, en el que el compuesto de fórmula (I) es:**Fórmula**

en la que:

;X+ es un catión orgánico o un catión inorgánico, de manera que la carga general del compuesto es neutra;

R9 y R9' se seleccionan independientemente de -OH y -OR2, en la que cuando R9 y R9' son ambos -OR2, entoncesdichos R9 y R9' pueden ser iguales o diferentes, siempre que al menos uno de R9 y R9' sea -OR2;

R2 es un grupo alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupoalquilcarbonilo sustituido o no sustituido o un grupo arilcarbonilo sustituido o no sustituido;

R3 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un grupo arilo sustituido o no sustituido;

a es un número seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6;

p es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6.

Uso de compuestos de 2, 5-dihidroxibenceno y sus derivados para el tratamiento de la rosácea SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud ES número P200602218, presentada el 16 de agosto de 2006, y de la solicitud ES número P200701856, presentada el 2 de julio de 2007.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere al uso de derivados de 2, 5-dihidroxibenceno, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la rosácea.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

A pesar de los recientes avances en la quimioterapia y la radiación, el cáncer es una de las principales causas de muerte a cualquier edad en todo el mundo. Sólo en los Estados Unidos, hay casi tres millones de nuevos casos de cáncer diagnosticados cada año. La supervivencia global a los cinco años es cercana al cincuenta por ciento para todos los pacientes y el pronóstico es todavía particularmente malo para aquellos pacientes con tumores sólidos avanzados.

La rosácea es una enfermedad ocular y facial frecuente que afecta normalmente a millones de personas en todo el mundo. Es un trastorno de la piel vascular crónico y progresivo, que implica principalmente las zonas malar y nasal de la cara. La rosácea se caracteriza por eritema, pápulas, pústulas, telangiectasia, edema facial, lesiones oculares y en su forma más grave y avanzada, hiperplasia del tejido y de las glándulas sebáceas que conduce a rinofima. El rinofima, una hipertrofia de color rojo vivo de la punta de la nariz con hipervascularidad y nodularidad, es una progresión poco frecuente de la rosácea de causa desconocida. Son frecuentes las lesiones oculares, incluyendo la conjuntivitis leve, con sensación de quemazón y de arenilla. La blefaritis, la manifestación ocular más frecuente es un estado no ulcerativo de los bordes del párpado.

Cuevas P et al: “Therapeutic response of rosácea to dobesilate”. European Journal of Medical Research, 18 Oct 2005, Alemania, vol. 10, no. 10, 18 Octubre de 2005 (2005-10-18) , páginas 454-456, ISSN: 0949-2321, describe el tratamiento de rosácea con dobesilato. Los compuestos de la presente solicitud difieren de dichos compuestos en que al menos uno de R9/R9’ es un grupo alquilsulfoniloxilo sustituido o no sustituido, un grupo alrilsulfoniloxilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilcarboniloxilo sustituido o no sustituido o un grupo alrilcarboniloxilo sustituido o no sustituido (en lugar de hidroxilo como en el dobesilato) . Dicho documento es el documento más cercano del estado de la técnica.

La psoriasis es una enfermedad crónica que afecta aproximadamente al 2-3% de la población mundial. Se caracteriza por un hiperproliferación de las células epidérmicas. Los síntomas de la psoriasis incluyen manchas eritematosas claramente definidas cubiertas por una costra característica, hiperproliferación epidérmica, descamación y diferenciación queratinocítica incompleta. Las variedades de psoriasis clínica incluyen psoriasis eritrodérmica, seborreica, inversa y fotosensible y psoriasis guttata, variantes pustulares y la enfermedad de Reiter. Actualmente, no hay cura para la psoriasis.

Todavía existe la necesidad de nuevas terapias eficaces para tratar el cáncer, tratar la rosácea, tratar la psoriasis y tratar la fibrosis.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado sorprendentemente que los derivados de 2, 5-dihidroxibenceno, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables son útiles para preparar especialidades farmacéuticas para tratar la rosácea.

Un primer aspecto de la presente invención se refiere por tanto al uso de un derivado de 2, 5-dihidroxibenceno representado por la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la rosácea, en el que el compuesto de fórmula (I) es:

R1

R9' R9

(I)

en la que:

R1 es - (CH2) aY o -CH=CH- (CH2) pZ;

Y es -SO3H, -SO3-.X+, -SO3R3, -PO3H, -PO3-.X+, -PO3R3;

Z es -SO3H, -SO3-.X+, -SO3R3, -PO3H, -PO3-.X+, -PO3R3, -CO2H, -CO2-.X+ o -CO2R3;

X+ es un catión orgánico o un catión inorgánico, de manera que la carga general del compuesto es neutra;

R9 y R9’ se seleccionan independientemente de -OH y -OR2, en la que cuando R9 y R9’ son ambos -OR2, entonces dichos R9 y R9’ pueden ser iguales o diferentes;

R2 es, siempre que al menos uno de R9 y R9’ sea -OR2; un grupo alquilsulfonilo sustituido o no sustituido o un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilcarbonilo sustituido o no sustituido o un grupo arilcarbonilo sustituido o no sustituido;

R3 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un grupo arilo sustituido o no sustituido;

a es un número seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6;

p es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6.

Éste y otros aspectos de la presente invención se explican en detalle en el presente documento.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 muestra la fibrosis inducida en tejido adiposo de rata con la implantación subcutánea de una esponja de gelatina que contiene sólo factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) (figura A) o que contiene bFGF más 2, 5-dihidroxibenzoato (figura B) durante 7 días.

La figura 2 muestra el efecto del tratamiento con 2, 5-dihidroxibenzoato de potasio (ácido gentísico) sobre la proliferación de células C6 de glioma de rata. Se administró el 2, 5-dihidroxibenzoato o no se administró (control) tras sembrar las células C6 en placas de 24 pocillos (104 por pocillo) hasta su fijación tras 48 horas. Los datos se expresan como la media + EEM de la absorbancia a 595 nm, que es proporcional al número de células teñidas con violeta cristal. Los datos se obtuvieron a partir de 3 cultivos para cada tratamiento. La barra blanca representa el valor de las células control, mientras que las barras negras muestran el valor en presencia de 2, 5-dihidroxibenzoato (100, 200, 500 y 1000 !M) . *** indica p < 0, 001 con respecto al control por medio de un análisis la de varianza de un solo factor (ANOVA) seguido por un análisis posterior de Student-Newman-Keuls (Figura referencia) .

La figura 3 muestra el efecto del tratamiento con ácido 3- (2, 5-dihidroxifenil) -2-propenoico (ácido 2, 5dihidroxicinámico; 2, 5-DHC, 10-100 !M) sobre la proliferación de las células C6 de glioma de rata. Se administró el 2, 5-DHC o no se administró (control) tras sembrar las células C6 en placas de 24 pocillos (104 por pocillo) hasta su fijación tras 48 horas. Los datos se expresan como la media + EEM de la absorbancia a 595 nm, que es proporcional al número de células teñidas con violeta cristal. Los datos se obtuvieron a partir de 3 cultivos para cada tratamiento. La barra blanca representa el valor de las células control, mientras que las barras negras muestran el valor en presencia de 2, 5-DHC (10, 25, 50 y 100 !M) . *** indica p < 0, 001 con respecto al control por medio de un análisis de la varianza de un solo factor (ANOVA) seguido por un análisis posterior de Student-Newman-Keuls (Figura referencia) .

La figura 4 muestra el efecto de la administración intraperitoneal de 2, 5-dihidroxibencenosulfonato de potasio (DHBS; compuesto referencia) y 2, 5-diacetoxibencenosulfonato de potasio (DABS) sobre la progresión de tumores establecidos en ratas tras la implantación subcutánea de células C6 de glioma de rata (5 x 105 células C6) . Las filas superiores muestran los tumores desarrollados en ratas tratadas con el vehículo (NaCl al 0, 9%) (i a xi) , las filas intermedias muestran los tumores desarrollados en ratas tratadas con DHBS (i.p.; 100 mg/kg/día durante 10 días) (xii a xxiii) , mientras que la fila inferior muestra los tumores o la ausencia de los mismos (indicado por N.D.) en ratas tratadas con DABS (i.p.; 100 mg/kg/día durante 10 días) (xxiv a xxxvi) . Los tumores se extirparon 10 días después del comienzo del tratamiento, que comenzó una vez que se verificó la presencia de un tumor en el quinto día tras la implantación de células de glioma.

La figura 5, parte A, muestra la comparación de los volúmenes de los tumores desarrollados en ratas tratadas por vía intraperitoneal con vehículo (NaCl al 0, 9%) (barra blanca) , 2, 5-dihidroxibencenosulfonato de potasio (DHBS; compuesto referencia; 100 mg/kg/día) (barra negra) o 2, 5-diacetoxibencenosulfonato de potasio (DABS; 100 mg/kg/día) (barra rayada) durante 10 días. Los datos se expresan como la media ± EEM del volumen tumoral de las ratas de cada grupo. El número de ratas de cada grupo se indica entre paréntesis.... [Seguir leyendo]

1. Uso de un derivado de 2, 5-dihidroxibenceno representado por la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la rosácea, en el que el compuesto de fórmula (I) es:

R1

R9' R9

(I) en la que: R1 es - (CH2) aY o -CH=CH- (CH2) pZ;

Y es -SO3H, -SO3-.X+, -SO3R3, -PO3H, -PO3-.X+, -PO3R3;

Z es -SO3H, -SO3-.X+, -SO3R3, -PO3H, -PO3-.X+, -PO3R3, -CO2H, -CO2-.X+ o -CO2R3;

X+ es un catión orgánico o un catión inorgánico, de manera que la carga general del compuesto es neutra;

R9 y R9’ se seleccionan independientemente de -OH y -OR2, en la que cuando R9 y R9’ son ambos -OR2, entonces dichos R9 y R9’ pueden ser iguales o diferentes, siempre que al menos uno de R9 y R9’ sea -OR2; R2 es un grupo alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo

alquilcarbonilo sustituido o no sustituido o un grupo arilcarbonilo sustituido o no sustituido; R3 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un grupo arilo sustituido o no sustituido; a es un número seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; p es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que R1 es - (CH2) aY o -CH=CH- (CH2) pY.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que Y se selecciona de -SO3H, -SO3-.X+, -SO3R3.

4. Uso según la reivindicación 2, en el que R3 se selecciona de metilo y etilo.

5. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que R2 se selecciona de metilcarbonilo, fenilsulfonilo, 4metilfenilsulfonilo y bencilsulfonilo.

6. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en: ácido 5-hidroxi-2-{[ (4-metilfenil) sulfonil]oxi}-bencenosulfónico; ácido 2-hidroxi-5-{[ (4-metilfenil) sulfonil]oxi}-bencenosulfónico; ácido 2, 5-bis{[ (4-metilfenil) sulfonil]oxi}-bencenosulfónico; ácido 2- (acetiloxi) -5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2, 5-bis (acetiloxi) bencenosulfónico;

ácido 5-hidroxi-2-{[ (4-metilfenil) sulfonil]oxi}-bencenohomosulfónico; ácido 2-hidroxi-5-{[ (4-metilfenil) sulfonil]oxi}-bencenohomosulfónico;

ácido 2, 5-bis{[ (4-metilfenil) sulfonil]oxi}-bencenohomosulfónico; ácido 2- (acetiloxi) -5-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 2, 5-bis (acetiloxi) bencenohomosulfónico; ácido 3- (5-hidroxi-2-{[ (4-metilfenil) sulfonil]oxi}fenil) -2-propenoico; ácido 3- (2-hidroxi-5-{[ (4-metilfenil) sulfonil]oxi}fenil) -2-propenoico; ácido 3- (2, 5-bis{