Uso de anticuerpos antagonistas anti-TGF-beta para tratar o prevenir la pérdida de función renal.

Uso de un antagonista de TGF-ß para la preparación de una composición farmacéutica para reducir lahipertensión sistémica,

mantener el flujo sanguíneo medular, reducir la pérdida de función medular renal oreducir la lesión tubular hipóxica en un individuo que padece, o es potencialmente susceptible de padecer,pérdida de función renal, en donde dicho antagonista de TGF-ß es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo quese dirige contra una o más isoformas de TGF-ß.

Uso de anticuerpos antagonistas anti-TGF-β para tratar o prevenir la pérdida de función renal.

Campo de la invención La presente invención pertenece a los campos de la biología molecular y la (pato) biología renal. La presente invención se refiere a la preparación de composiciones farmacéuticas para uso en nuevos métodos para tratar o prevenir la pérdida de función renal por administración de una cantidad eficaz de un antagonista de TGF-β a un individuo, en donde dicho antagonista de TGF-β es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se dirige contra una o más isoformas de TGF-β.

Antecedentes de la invención En los animales vertebrados, el riñón actúa para reabsorber agua y para concentrar y eliminar metabolitos de desecho del sistema circulatorio, así como para regular el pH, el equilibrio de sales y el volumen de la sangre. La pérdida aguda o crónica de función renal, debida a una lesión, una enfermedad o algún trastorno intrínseco, pueda causar una diversidad de complicaciones sistémicas. La insuficiencia renal de fase terminal, tratable sólo mediante diálisis o un trasplante de órgano, puede conducir a la muerte.

El riñón se divide macroscópicamente en tres regiones principales, la corteza renal (exterior) , la médula renal (interior) y la pelvis renal. Microscópicamente, el riñón está compuesto de millones de nefronas funcionales unitarias embebidas dentro de vastas redes de lechos capilares. Cada nefrona tiene su propio suministro de sangre. La nefrona estructural es un túbulo renal en forma de "U" que atraviesa la corteza y la médula del riñón. La nefrona está compuesta de la cápsula de Bowman, que abarca un haz glomerular de capilares, o glomérulo, y está situada en la corteza renal. El túbulo contorneado proximal va de la cápsula de Bowman a la rama descendente, al asa de Henle y luego a la rama ascendente, todos los cuales están situados en la médula renal e íntimamente asociados con los vasa recta, la región de los capilares peritubulares que reside dentro de la médula renal. La rama ascendente conduce al túbulo contorneado distal, situado en la corteza, que desemboca en conductos colectores que terminan en la pelvis renal.

En la apropiada función del riñón están implicados tres procesos fisiológicos: filtración a presión, reabsorción selectiva y secreción tubular, todos los cuales sirven para conservar agua y librar al cuerpo de sales y productos nitrogenados de desecho antes de que alcancen niveles tóxicos.

La filtración a presión tiene lugar en la corteza, a través de las delgadas paredes de los capilares del glomérulo. La filtración a presión se refiere al proceso en donde moléculas grandes y elementos formados de la sangre quedan retenidos en el sistema circulatorio, mientras la presión sanguínea glomerular normal (típicamente de aproximadamente 60 mm Hg) fuerza al agua y a moléculas pequeñas (sales y diversos compuestos nutrientes y de desecho) al espacio capsular de Bowman, que es continuo con la luz del túbulo proximal.

La reabsorción selectiva tiene lugar en la médula renal, cuando diversos componentes (por ejemplo, agua, glucosa, sodio y cloruro) son activa y pasivamente reabsorbidos de la rama ascendente y descendente delgada del asa de Henle, y de la rama ascendente gruesa del asa de Henle, hasta los vasa recta. La reabsorción selectiva tiene parcialmente lugar como resultado de un complejo sistema a contracorriente en que están implicados capilares de vasa recta y túbulos renales de la médula, de modo que la reabsorción activa de iones de sodio causa una concomitante reabsorción pasiva de iones cloruro y agua, creándose un gradiente de osmolaridad.

La secreción tubular es un proceso por el que diversos componentes sanguíneos (por ejemplo, iones hidrógeno y amonio, creatina y diversos fármacos, tal como la penicilina) son activamente secretados desde el sistema circulatorio hasta los túbulos contorneados proximal y distal. A causa del transporte activo de iones hidrógeno, la secreción tubular también regula el pH de la sangre.

De este modo, la apropiada función renal produce un producto final de desecho que contiene sustancias retiradas del sistema circulatorio a causa de la filtración a presión a través del glomérulo, la secreción tubular en los túbulos contorneados proximal y distal de la corteza renal, y la reabsorción de (fundamentalmente) agua que tiene lugar en la rama descendente del asa de Henle y el conducto colector medular a causa del mecanismo de concentración de la médula renal.

A causa de la función vital que desempeña el riñón en cuanto a mantener una apropiada homeostasia de fluidos corporales, la pérdida de función renal representa un evento que pone en riesgo la vida. Típicamente, las agresiones al riñón inician una respuesta de reparación de heridas. Parte de este mecanismo protector implica reparación y remodelación tisulares. Sin embargo, si no se regula apropiadamente la reparación tisular, se produce fibrosis. Por lo tanto, muchas enfermedades y trastornos renales presentan una concomitante fibrosis del riñón.

La investigación actual relativa a la progresión y el tratamiento de enfermedades y trastornos del riñón se ha centrado en mecanismos para detener la fibrosis en la corteza renal. En seres humanos, el flujo sanguíneo renal es el más elevado del organismo, con respecto al peso del órgano, y representa la cuarta parte del gasto cardiaco total. La mayor parte del flujo sanguíneo renal se dirige a la corteza para optimizar la filtración glomerular. A causa del papel que desempeña el glomérulo como sitio de filtración a presión, el conocimiento convencional ha impulsado a los investigadores a buscar y desarrollar agentes terapéuticos que detuvieran, o al menos lentificaran, la fibrosis del glomérulo. El TGF-β ha sido un objetivo en el tratamiento de la fibrosis glomerular, y se ha investigado a fondo el uso de antagonistas de TGF-β como posibles agentes terapéuticos para lentificar la progresión de la fibrosis cortical. Sin embargo, no se ha demostrado la asociación entre fibrosis cortical y disfunción renal.

El TGF-β es un miembro de una superfamilia de polipéptidos que controlan el desarrollo y la homeostasis tisular en organismos tan diversos como Drosophila y seres humanos (Grande, 1997) . El TGF-β desempeña funciones biológicas ubicuas y diversas que van de la producción de energía en las mitocondrias a la regulación del tono vascular y a la diferenciación, proliferación y apoptosis celulares. No obstante, el TGF-β es mejor conocido como una citocina responsable de activar la producción de matriz extracelular, asociada con la reparación de heridas.

Una amplia investigación ha mostrado que el TGF-β desempeña un papel importante en cuanto a inducir una síntesis aumentada y un metabolismo disminuido de proteínas de la matriz extracelular (por ejemplo, fibronectina, colágenos y proteoglicanos) en los glomérulos, lo que conduce a enfermedades glomerulares tales como la esclerosis glomerular. En los glomérulos se encuentra un gran complejo latente de TGF-β, compuesto de péptidos asociados a la latencia (LAP; del inglés, latency associated peptides; que en realidad son dominios C-terminales del precursor de TGF-β) , TGF-β y una proteína ligante de TGF-β latente (LTBP; del inglés, latent TGF-β binding protein) (Mackay et al., 1992) .

Se han asociado unos niveles séricos elevados de TGF-β con la esclerosis y la fibrosis glomerulares (Bottinger y Kopp, 1998) . Ruiz-Torres et al. (1998) han sugerido que el TGF-β actúa como un factor de crecimiento fibrogénico, que es, al menos parcialmente, responsable de la fibrosis intersticial de la corteza renal asociada con el envejecimiento, y que el tratamiento con captopril, un inhibidor de la enzima conversiva de angiotensina, puede lentificar la progresión de lesiones intersticiales corticales (véase también Wolf, 1998) .

Border et al. (1990, 1992a, 1992b, 1994; véanse también Border y Ruoslahti, 1991; Ruoslahti et al., 1993; Ruoslahti y Border, 1993; y Ruoslahti et al., 1998) han comunicado que la glomerulonefritis, una inflamación del riñón caracterizada por la acumulación de matriz extracelular dentro de glomérulos dañados, está asociada con una producción y una actividad aumentadas de TGF-β1 y que la administración de un antagonista de TGF-β1 puede suprimir la producción aumentada de matriz extracelular en los glomérulos. Otros han comunicado que se pueden utilizar antagonistas de TGF-β para suprimir el depósito de matriz extracelular y la fibrosis provocados por TGF-β (Dasch et al., 1996; Ferguson et al., 1997; Gotwals et al., 1998;... [Seguir leyendo]

1. Uso de un antagonista de TGF-β para la preparación de una composición farmacéutica para reducir la hipertensión sistémica, mantener el flujo sanguíneo medular, reducir la pérdida de función medular renal o reducir la lesión tubular hipóxica en un individuo que padece, o es potencialmente susceptible de padecer,

pérdida de función renal, en donde dicho antagonista de TGF-β es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se dirige contra una o más isoformas de TGF-β.

2. El uso de la Reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica es para reducir la pérdida de función medular renal en un individuo que padece, o es potencialmente susceptible de padecer, pérdida de función renal.

3. El uso de la Reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica es para reducir la lesión tubular hipóxica en un individuo que padece, o es potencialmente susceptible de padecer, pérdida de función renal.

4. El uso de la Reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica es para reducir la hipertensión sistémica en un individuo que padece, o es potencialmente susceptible de padecer, pérdida de función renal.

5. El uso de la Reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica es para mantener el flujo sanguíneo 15 medular en un individuo que padece, o es potencialmente susceptible de padecer, pérdida de función renal.

6. El uso de la Reivindicación 1, en donde dicho individuo padece hipertensión.

7. Uso de un antagonista de TGF-β para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o lentificar la progresión del daño renal asociado con una enfermedad o trastorno del riñón seleccionada del grupo que consiste en nefropatía obstructiva, enfermedad renal poliquística, nefroesclerosis y nefrocalcinosis, en donde

dicho antagonista de TGF-β es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se dirige contra una o más isoformas de TGF-β.

8. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones 1-7, en donde dicho antagonista de TGF-β es un anticuerpo monoclonal que se dirige contra una o más isoformas de TGF-β.

9. El uso de la Reivindicación 8, en donde dicho anticuerpo monoclonal es un anticuerpo monoclonal humano o 25 humanizado.

10. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones 1-7, en donde dicho antagonista de TGF-β es un fragmento de anticuerpo que se dirige contra una o más isoformas de TGF-β.

11. El uso de la Reivindicación 10, en donde dicho fragmento de anticuerpo es seleccionado del grupo que consiste en un fragmento F (ab) 2, un fragmento Fv y un anticuerpo de cadena única.

12. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones 1-7, en donde dicho antagonista de TGF-β es una forma humanizada del anticuerpo monoclonal 1D11.16, según está depositado con la ATCC bajo el número de acceso HB9849.

13. Un antagonista de TGF-β para uso en la reducción de la hipertensión sistémica, el mantenimiento del flujo sanguíneo medular, la reducción de la pérdida de función medular renal o la reducción de la lesión tubular

hipóxica en un individuo que padece, o es potencialmente susceptible de padecer, pérdida de función renal, en donde dicho antagonista de TGF-β es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se dirige contra una o más isoformas de TGF-β.

14. Un antagonista de TGF-β para uso en el tratamiento o la lentificación de la progresión del daño renal asociado con una enfermedad o trastorno del riñón seleccionada del grupo que consiste en nefropatía obstructiva,

enfermedad renal poliquística, nefroesclerosis y nefrocalcinosis, en donde dicho antagonista de TGF-β es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se dirige contra una o más isoformas de TGF-β.

15. El antagonista de TGF-β de la Reivindicación 13 ó 14, en donde dicho antagonista de TGF-β es un anticuerpo monoclonal que se dirige contra una o más isoformas de TGF-β.

16. El antagonista de TGF-β de la Reivindicación 15, en donde dicho anticuerpo monoclonal es un anticuerpo 45 monoclonal humano o humanizado.

17. El antagonista de TGF-β de la Reivindicación 13 ó 14, en donde dicho antagonista de TGF-β es un fragmento de anticuerpo que se dirige contra una o más isoformas de TGF-β.

18. El antagonista de TGF-β de la Reivindicación 17, en donde dicho fragmento de anticuerpo es seleccionado del grupo que consiste en un fragmento F (ab) 2, un fragmento Fv y un anticuerpo de cadena única.

19. El antagonista de TGF-β de la Reivindicación 13 ó 14, en donde dicho antagonista de TGF-β es una forma humanizada del anticuerpo monoclonal 1D11.16, según está depositado con la ATCC bajo el número de acceso HB9849.

FIGURA 1

FIGURA 2