Una formulación en suspensión estable de clozapina.

Una composición acuosa fisicoquímicamente estable para la administración oral que contiene clozapina ensuspension junto con un humectante seleccionado entre uno o más de propilenglicol,

glicerina o polietilenglicol,donde el pH de la composición se mantiene en el rango de 6 a 11 usando un sistema tampón.

Una formulación en suspensión estable de clozapina Área técnica La presente invención apunta a una formulación en suspensión estable de clozapina para la administración oral y a procesos para preparar dichas formulaciones.

Antecedentes de la invención La clozapina (8-cloro-11- (4-metil-1-piperazinil-5H-dibenzo[b, e][1, 4]diazepina) es un compuesto bien conocido con actividad antipsicótica. Más información acerca de este compuesto se da a conocer en la monografía 2448 de la 13ª edición del índice Merck.

Actualmente no se dispone de formulaciones líquidas de clozapina comerciales y, consecuentemente, los farmacéuticos hospitalarios a menudo necesitan preparar las formulaciones líquidas triturando los comprimidos de clozapina para los pacientes que tienen dificultad para tragar o que fingen la ingestión.

La clozapina es insoluble en agua y por consiguiente la opción lógica para preparar una formulación líquida es prepararla en una suspensión acuosa. Sin embargo, cuando la clozapina simplemente se agrega directamente al agua, el compuesto sedimenta rápidamente para formar una torta densa en la base de la mezcla acuosa. El sedimento apelmazado no se puede redistribuir fácilmente y como tal podría comprometer la exactitud de la dosis de fármaco administrada a un paciente.

Para superar esto, una técnica de formulación estándar sería utilizar un humectante adecuado para promover la floculación. La floculación es un proceso en el que las partículas en suspensión se aglomeran formando partículas más grandes que sedimentan flojamente y se pueden volver a dispersar fácilmente con agitación suave, superando así el problema del apelmazamiento.

La clozapina se considera en general una molécula estable. Pero, sorprendentemente, cuando la clozapina se prepara en una suspensión acuosa con un humectante y otros agentes de formulación que podrían ser considerados corrientes en el área, se encontró que el principio activo suspendido podría ser fácilmente susceptible de hidrólisis lo que fue indicado por un marcado cambio en el pH durante el almacenamiento prolongado. Como resultado, la exactitud de la dosis de fármaco administrada al paciente podría nuevamente verse comprometida.

Ramuth et al., The Pharmaceutical Journal, 1996, vol. 257, dan a conocer una suspensión de clozapina preparada a partir de comprimidos de Clozaril triturados y una mezcla a base de jarabe.

Sería una clara ventaja poder proveer una formulación en suspensión de clozapina fisicoquímicamente estable para administración oral que retuviera su estabilidad fisicoquímica durante un período de almacenamiento razonable. Dicha característica del producto sería importante para la producción de una formulación líquida comercial.

Resumen de la invención En términos generales, se puede ver que la invención consiste en una composición acuosa fisicoquímicamente estable que contiene clozapina en suspensión junto con un humectante, en la que el pH de la composición se mantiene en el rango de aproximadamente 6 a 11 usando un sistema tampón, donde el humectante se selecciona entre propilenglicol, glicerina o polietilenglicol.

Preferentemente el sistema tampón es un sistema tampón de fosfato de sodio/hidróxido de sodio.

Preferentemente el pH se mantiene en el rango entre aproximadamente 6 y aproximadamente 8.

Preferentemente la cantidad de clozapina en la composición es entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 10% en peso basado en el volumen total de la composición.

Preferentemente el humectante está presente en una cantidad entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 15%.

Preferentemente la composición incluye polivinilpirrolidona (PVP) como un inhibidor del crecimiento cristalino.

Preferentemente la PVP está presente en una cantidad entre aproximadamente 0.1% y 2% en peso basado en el volumen total de la composición.

Preferentemente la composición incluye un suspendente y/o un conservante.

Preferentemente el suspendente está presente en una cantidad entre aproximadamente 0.4% y aproximadamente 2.0%.

Preferentemente el conservante está presente en una cantidad entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 0.5%. Preferentemente el suspendente es goma xantano. Preferentemente el conservante es una mezcla de metilparabeno, propilparabeno y butilparabeno.

Preferentemente la composición contiene además un edulcorante y/o un aromatizante. Preferentemente la composición contiene: clozapina, glicerina, tampón de fosfato ácido de sodio dihidratado/NaOH, goma xantano, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno y agua.

Preferentemente la composición contiene PVP. Preferentemente la composición contiene aproximadamente:

(a) 50 mg/mL de clozapina;

(b) 40 mg/mL de propilenglicol;

(c) 7.8 mg/mL de fosfato ácido de sodio, c.s. de hidróxido de sodio;

(d) 6.0 mg/mL de goma xantano;

(e) 2.0 mg/mL de metilparabeno;

(f) 0.5 mg/mL de butilparabeno;

(g) 0.5 mg/mL de gluconato de clorhexidina;

(h) c.s. de agua para el volumen final. Preferentemente la composición contiene aproximadamente:

(a) 50 mg/mL de clozapina;

(b) 108 mg/mL de glicerina;

(c) 3.9 mg/mL de fosfato ácido de sodio, c.s. de hidróxido de sodio;

(d) 5.2 mg/mL de goma xantano;

(e) 2.2 mg/mL de metilparabeno;

(f) 0.2 mg/mL de propilparabeno;

(g) 0.2 mg/mL de butilparabeno;

(h) 10.8 mg/mL de PVP

(i) 86.4 mg/mL de sacarosa

(j) c.s. de agua para el volumen final. 44.

En otro aspecto, se puede ver que la invención consiste en un método para producir una composición acuosa fisicoquímicamente estable que contenga clozapina en suspensión, que comprende los pasos siguientes:

(a) agitar el principio activo clozapina con aproximadamente tres cuartos del propilenglicol asignado al lote;

(b) agregar la sal del tampón (y opcionalmente edulcorantes) disuelta en aproximadamente la mitad del volumen de agua asignado al lote con agitación constante;

(c) ajustar el valor del pH con el componente base del tampón mezclando;

(d) agregar los conservantes disueltos en el propilenglicol restante;

(e) agregar lentamente el suspendente con agitación continua hasta que la mezcla se espese;

(f) después diluir la suspensión con agua hasta el volumen final deseado.

En otro aspecto, se puede ver que la invención consiste en un método para producir una composición acuosa fisicoquímicamente estable que contiene clozapina en suspensión, que comprende los pasos siguientes:

(a) agitar el principio activo clozapina con aproximadamente tres cuartos de la glicerina asignada al lote;

(b) agregar la sal del tampón (y opcionalmente edulcorantes) disuelta en aproximadamente la mitad del volumen de agua asignado al lote con agitación constante;

(c) ajustar el valor del pH con el componente base del tampón mezclando;

(d) agregar los conservantes disueltos en un pequeño volumen de agua;

(e) agregar lentamente el suspendente humedecido con la glicerina restante con agitación continua hasta que la mezcla se espese;

(f) después diluir la suspensión con agua hasta el volumen final deseado.

Preferentemente el método incluye el paso de agregado de PVP.

Preferentemente la PVP se agrega como una solución acuosa luego de la adición del suspendente Figura La figura 1 muestra la concentración plasmática media (ng/ml) de la clozapina en función del tiempo (horas) luego de la administración oral de 0.25 mg/ml de suspensión según una forma preferida de la invención y la mitad de un comprimido de clozapina de 25 mg en el tiempo cero.

Descripción detallada La presente invención se refiere ampliamente a la preparación de una composición acuosa fisicoquímicamente estable que contiene clozapina en una formulación en suspensión para administración oral.

La clozapina se considera en general como una molécula estable que es prácticamente insoluble en agua. Al agregar la clozapina directamente al agua, el fármaco sedimenta para formar una torta densa en la base de la mezcla que no puede ser redistribuida fácilmente. Cuando se usó un humectante, el problema del apelmazamiento se superó pero se encontró sorprendentemente que el principio activo era fácilmente susceptible de hidrólisis. Como resultado, la suspensión de clozapina no fue adecuada para el uso comercial porque no se podía almacenar durante un período razonable para permitir un uso posterior exacto.

Se encontró, inesperadamente, que es posible impartirle... [Seguir leyendo]

1. Una composición acuosa fisicoquímicamente estable para la administración oral que contiene clozapina en suspension junto con un humectante seleccionado entre uno o más de propilenglicol, glicerina o polietilenglicol, donde el pH de la composición se mantiene en el rango de 6 a 11 usando un sistema tampón.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 donde el sistema tampón es un sistema tampón de fosfato de sodio/hidróxido de sodio.

3. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas donde el pH se mantiene en el rango de 6 a 8.

4. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas donde la cantidad de clozapina en la composición es de 0.1% a 10% en peso basada en el volumen total de la composición.

5. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el humectante está presente en una cantidad entre 0.1% y 15%.

6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas que contiene polivinilpirrolidona (PVP) .

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6 donde la PVP está presente en una cantidad entre 0.1% y 2.0% en peso basada en el volumen total de la composición.

8. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas donde la composición incluye un suspendente y/o un conservante.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8 donde el suspendente está presente en una cantidad entre 0.4% y 2.0%.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 8 donde el conservante está presente en una cantidad entre 0.1% y 0.5%.

11. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9 donde el suspendente es goma xantano.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 8 o 10 donde el conservante es una mezcla de metilparabeno, propilparabeno y butilparabeno.

13. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas donde la composición contiene además un edulcorante y/o un aromatizante.

14. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 donde la composición contiene: clozapina, glicerina, tampón de fosfato ácido de sodio dihidratado/NaOH, goma xantano, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno y agua.

15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14 donde la composición contiene PVP.

16. Un método para producir una composición acuosa fisicoquímicamente estable para administración oral que contenga clozapina en suspensión que comprende los pasos siguientes:

(a) agitar el principio activo clozapina con aproximadamente tres cuartos del propilenglicol asignado al lote;

(b) agregar la sal del tampón (y opcionalmente edulcorantes) disuelta en aproximadamente la mitad del volumen de agua asignado al lote con agitación constante;

(c) ajustar el valor del pH con el componente base del tampón mezclando;

(d) agregar los conservantes disueltos en el propilenglicol restante;

(e) agregar lentamente el suspendente con agitación continua hasta que la mezcla se espese; después diluir la suspensión con agua hasta el volumen final deseado.

17. Un método para producir una composición acuosa fisicoquímicamente estable para administración oral que contenga clozapina en suspensión que comprende los pasos siguientes:

(a) agitar el principio activo clozapina con aproximadamente tres cuartos de la glicerina asignada al lote;

(b) agregar la sal del tampón (y opcionalmente edulcorantes) disuelta en aproximadamente la mitad del volumen de agua asignado al lote con agitación constante;

(c) ajustar el valor del pH con el componente base del tampón mezclando;

(d) agregar los conservantes disueltos en un pequeño volumen de agua;

(e) agregar lentamente el suspendente humedecido con la glicerina restante con agitación continua hasta que la mezcla se espese; después diluir la suspensión con agua hasta el volumen final deseado.

18. El método de acuerdo con las reivindicaciones 16 o 17 donde se agrega PVP como una solución acuosa luego del agregado del suspendente.