Procedimiento para la preparación de triazolonas.

Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 2, en la que Ar es fenilo sustituido con 2 ó 3 gruposseleccionados independientemente de entre halógeno,

ciano y haloalquilo C1-6, Rf es hidrógeno y R1 y R3 son alquiloC1-10,comprendiendo el procedimiento las etapas de:

(a) poner en contacto 4 con una base fuerte en un solvente inerte para formar la base conjugada de 4 y poner encontacto dicha base conjugada con 6, proporcionando 8,

(b) exponer 8 a condiciones que resultan en la hidrólisis del éster y la descarboxilación del ácido carboxílicoresultante, proporcionando 2.

Procedimiento para la preparación de triazolonas La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados 3-[3- (4-metil-5-metilsulfanil-4H[1, 2, 4]triazol-3-ilmetil) fenoxi]-5-difluorometil-benzonitrilo según la fórmula 2. Los compuestos de fórmula 2 resultan útiles para la preparación de triazolonas según la fórmula 20 utilizando etapas adicionales dadas a conocer en la presente memoria. Las triazolonas de fórmula 20 son inhibidores útiles de la transcriptasa inversa del VIH-1 y resultan útiles para tratar el SIDA y los síndromes mediados por el VIH-1. La invención proporciona además compuestos de fórmula 4 que son reactivos útiles en el procedimiento dado a conocer en la presente memoria.

El virus de la inmunodeficiencia humana, VIH, es el agente causativo del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmunológico, particularmente de las células T CD4+, con la consiguiente susceptibilidad a las infecciones oportunistas. La infección por VIH también se asocia a un complejo precursor relacionado con el SIDA (CRS) , un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso.

La quimioterapia disponible actualmente presenta como diana dos enzimas víricos cruciales: la proteasa del VIH y la transcriptasa inversa del VIH (J. S. G. Montaner et al., Biomed. & Pharmacother. 1999 53:63-72; R. W. Shafer y D. A. Vuitton, Biomed. & Phar-macother.53:73-86, 1999; E. De Clercq, Curr. Med. Chem. 8:1543-1572, 2001) . Se han identificado dos clases generales de inhibidores, ITI: los inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (ITIN) y los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa. En la actualidad, el correceptor CCR5 ha surgido como potencial diana para la quimioterapia anti-VIH (D. Chantr y , Expert Opin. Emerg. Drugs 9 (1) :1-7, 2004; C.G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 5 (8) :851-861, 2004; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 4 (9) :883-893, 2004; N. A. Meanwell y J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 6 (4) : 451-461, 2003) . Han aparecido en el mercado fármacos con nuevas dianas enzimáticas, incluyendo inhibidores de integrasa tipificados por Raltegravir (Merck) , autorizado por la FDA, y Elvitegravir (Gilead Sciences y Japan Tobacco) , que se encuentra en ensayos de fase II. El antagonista de CCR5 maraviroc (SELZENTRYTM, Pfizer) también ha sido autorizado por la FDA para la terapia anti-VIH-1.

Los INNTI fueron descubiertos por primera vez en 1989. Los INNTI son inhibidores alostéricos que se unen reversiblemente a un sitio no de unión a sustrato en la transcriptasa inversa del VIH, alterando de esta manera la forma del sitio activo o bloqueando la actividad de la polimerasa (R.W. Buckheit, Jr., Expert Opin. Investig. Drugs 10 (8) :1423-1442, 2001; E. De Clercq, Antiviral Res. 38:153-179, 1998; E. De Clercq, Current medicinal Chem. 8 (13) :1543-1572, 2001; G. Moyle, Drugs 61 (1) :19-26, 2001) . Inicialmente considerada una clase prometedora de compuestos, los estudios in vitro e in vivo rápidamente han revelado que los INNTI presentan una barrera a la aparición de cepas del VIH resistentes a fármaco y a la toxicidad específica de clase. Aunque se han identificado en el laboratorio más de treinta clases estructurales de INNTI, sólo tres compuestos han sido autorizados para la terapia del VIH: efavirenz, nevirapina y delavirdina. Sigue existiendo una necesidad de fármacos más seguros que presenten actividad contra las cepas de tipo salvaje y cepas resistentes habituales del VIH.

Las 5-aralquil-2, 4-dihidro-[1, 2, 4]triazol-3-onas son inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa dadas a conocer por J.P. Dunn et al., en la patente US nº 7.208, 509, concedida el 24 de abril de 2007, y por J.P. Dunn et al. en la publicación de patente US nº 20060025462, presentada el 27 de junio de 2005. Los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa piridazinona han sido dados a conocer por J.P. Dunn et al. en la patente US nº 7.208.509, concedida el 13 de marzo de 2007 y en la patente US nº 20050215554, publicada el 28 de septiembre de 2005. Un procedimiento para la preparación de inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa piridazinona ha sido dado a conocer por D.J. Kertesz en la patente US nº 20050234236, publicada el 20 de octubre de 2005.

La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la síntesis de derivados 3-[3- (1, 4-dimetil-5-oxo4, 5-dihidro-1H-[1, 2, 4]triazol-3-ilmetil) -2-fluoro-fenoxi]-5-difluorometilbenzonitrilo, que son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1 y que resultan útiles en el tratamiento de la enfermedad mediada por el VIH-1. La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un triazol de fórmula 2 que puede transformarse en las triazolonas deseadas mediante el procedimiento descrito en la presente memoria. El procedimiento comprende la condensación de 6 y la base conjugada de 4, en el que Ar es fenilo sustituido con 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, ciano y haloalquilo C1-6, y R1 y R3 son alquilo C1-10, comprendiendo el procedimiento las etapas de:

(a) poner en contacto 4 con una base fuerte en un solvente inerte para formar la base conjugada de 4 y poner en contacto dicha base conjugada con 6, en el que Ar es fenilo sustituido con 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, ciano y haloalquilo C1-6, proporcionando 8,

(b) exponer 8 a condiciones que resultan en la hidrólisis del éster y la descarboxilación del ácido resultante, proporcionando 2.

La invención comprende además un procedimiento para sustituir la fracción nitro de 2 con una fracción cloro o bromo y para transformar además el triazol 14 en una triazolona 20, comprendiendo el procedimiento las etapas siguientes:

(c) poner en contacto 2 con un agente reductor capaz reducir selectivamente el grupo nitro, proporcionando 12, y

(d) poner en contacto 12 con un reactivo de diazotización y Cu (I) Br/LiBr o Cu (I) Cl/LiCl, proporcionando 14, en el que R2 es bromo y cloro, respectivamente.

(e) exponer 14 a un agente oxidante capaz de oxidar selectivamente el sulfuro formando una sulfona 18, y

(f) poner en contacto 18 con ácido acético/anhídrido acético bajo condiciones que resultan en el corte del enlace de S-alquilo y la hidrólisis del tiol resultante, proporcionando 20.

La presente invención proporciona además nuevos compuestos de fórmula 4, en los que R1 y R3 son independientemente alquilo C1-10, los cuales resultan útiles para la preparación de triazolas de fórmula 2 y triazolonas de fórmula 20.

La figura 1 ilustra el procedimiento de preparación de derivados 3-ariloxi-2-fluoro-1- (4-metil-5-metilsulfanil-4H[1, 2, 4]triazol-3-ilmetil) fenilo 2 y derivados 5- (4-halo-2-fluoro-3-ariloxi-bencil) -4-metil-2, 4-dihidro-[1, 2, 4]triazol-3-ona 20.

La figura 2 ilustra el procedimiento para la preparación de 3-difluorometil-5- (2, 4-difluoro-6-nitrofenoxi) -benzonitrilo

(38) y terc-butil-éster de ácido (4-metil-5-metilsulfanil-4H-[1, 2, 4]triazol-3-il) acético 4 (R1 y R3=metilo) .

El término "un" o "una" entidad tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una o más de dicha entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o por lo menos a un compuesto. De esta manera, las expresiones "uno", "uno o más" y "por lo menos uno" pueden utilizarse intercambiablemente en la presente memoria.

La expresión "tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria" se refiere a la definición más amplia para cada grupo según se proporciona en la Descripción resumida de la invención o en la reivindicación más amplia. En todas las demás realizaciones proporcionadas posteriormente, los sustituyentes que pueden encontrarse presentes en cada realización y que no se han definido explícitamente, conservan la definición más amplia proporcionada en la Descripción resumida de la invención.

El término "opcional" u "opcionalmente" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a que un suceso o circunstancia descrito posteriormente puede producirse, aunque no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que se produce el suceso o circunstancia y casos en los que no. Por ejemplo, "sustituido opcionalmente" se refiere a que la fracción sustituida opcionalmente puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente.

Tal como se utiliza en la presente memoria, en una expresión de transición o en el cuerpo de la reivindicación, los términos y expresiones "comprende" y "que comprende" deben interpretarse como presentando un significado abierto. Es decir,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 2, en la que Ar es fenilo sustituido con 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, ciano y haloalquilo C1-6, Rf es hidrógeno y R1 y R3 son alquilo 5 C1-10,

(a) poner en contacto 4 con una base fuerte en un solvente inerte para formar la base conjugada de 4 y poner en 10 contacto dicha base conjugada con 6, proporcionando 8,

(b) exponer 8 a condiciones que resultan en la hidrólisis del éster y la descarboxilación del ácido carboxílico resultante, proporcionando 2.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que Ar es 3-cloro-5-cianofenilo, 3, 5-diciano-fenilo ó 3-ciano-515 difluorometil-fenilo, R1 es metilo y R3 es terc-Bu.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicha base fuerte es terc-butóxido potásico, dicho solvente inerte es THF y dichas condiciones de hidrólisis comprenden ácido metanosulfónico en acetonitrilo a la temperatura de reflujo.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que Ar es 3-ciano-5-difluorometil-fenilo.

5. Procedimiento que comprende las etapas según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento además las

(a) poner en contacto 2 con un agente reductor capaz reducir selectivamente el grupo nitro, proporcionando 12, y

(b) poner en contacto 12 con un reactivo de diazotización y Cu (I) Br/LiBr o Cu (I) Cl/LiCl, proporcionando 14, en el que R2 es bromo y cloro, respectivamente.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que Ar es 3-ciano-5-difluorometil-fenilo, R1 es metilo, R2 es bromuro, R3 es terc-butilo, dicha base fuerte es terc-butóxido potásico, dicho solvente inerte es THF, dichas condiciones de hidrólisis comprenden ácido metanosulfónico en acetonitrilo a la temperatura de reflujo, dicho agente reductor es hidrógeno, Pd/C y VO (acac) 2, dicho reactivo de diazotización es nitrito de terc-butilo y dicha sal cuprosa es Cu (I) Br.

7. Procedimiento que comprende las etapas según la reivindicación 6, comprendiendo el procedimiento además la etapa de convertir 14, en el que R2 es Br, en la sal tosilato.

8. Procedimiento que comprende las etapas según la reivindicación 6, comprendiendo el procedimiento además las etapas de:

(a) exponer 14 a un agente oxidante capaz de oxidar el sulfuro en una sulfona 18, y

(b) poner en contacto 18 con ácido acético/anhídrido acético bajo condiciones que resultan en el corte del enlace de S-alquilo y la hidrólisis del tiol resultante, proporcionando 20.

9. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que Ar es 3-ciano-5-difluorometil-fenilo, R1 es metilo, R2 es bromuro, R3 es terc-butilo, dicha base fuerte es terc-butóxido potásico, dicho solvente inerte es THF, dichas condiciones de hidrólisis comprenden ácido metanosulfónico en acetonitrilo a la temperatura de reflujo, dicho agente reductor es hidrógeno, Pd/C y VO (acac) 2, dicho reactivo de diazotización es nitrito de terc-butilo, dicha sal cuprosa es Cu (I) Br y dicho agente oxidante es MCBPA.

10. Compuesto según la fórmula 4

en la que R1 y R3 son independientemente alquilo C1-10.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R1 es metilo y R3 es terc-butilo.

12. Procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 10, comprendiendo el procedimiento las

(a) poner en contacto un semiéster de ácido malónico 19 con carbonil-diimidazol en un solvente inerte para formar un éster de ácido 3-imidazol-1-il-3-oxo-propiónico (21) ,

(b) poner en contacto la acil-imidazol resultante de la etapa (a) con la tiosemicarbazida 22, y

(c) tratar el 5-tioxo-4, 5-dihidro-1H-[1, 2, 4]triazol-3-carboxilato 24 resultante con un agente alquilante, proporcionando 4, en el que R1 y R3 son alquilo C1-10.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicho semiéster de ácido malónico es hidrogeno-malonato de terc-butilo y dicho agente alquilante es yoduro de metilo.