Triacetil-3-hidroxifeniladenosina y su uso para regular la grasa en sangre.

O2',O3',O5'-tri-acetil-N6-(3-hidroxilfenil) adenosina representada por la siguiente fórmula general (I)**Fórmula**

Triacetil-3-hidroxifeniladenosina y su uso para regular la grasa en sangre Campo de la invención La presente invención se refiere a tri-acetil-3-hidroxilfenil adenosina, el procedimiento de preparación de la misma, las composiciones farmacéuticas que la contienen, y su uso en la fabricación de un producto farmacéutico para hiperlipidemia, que pertenece al campo de la tecnología médica.

Antecedentes de la invención Las investigaciones básicas y los resultados de ensayos clínicos han probado que la hiperlipidemia, que incluye hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, e hiperlipidemia compleja, es un factor de riesgo clave de apoplejía,

cardiopatía coronaria, infarto de miocardio, y muerte súbita debido a insuficiencia cardíaca. Además, la hiperlipidemia es un factor de riesgo clave para promover la hipertensión, intolerancia a la glucosa (IG) y diabetes. También da lugar a adiposis hepática, cirrosis hepática, pancreatitis, hemorragia subhialoidea, acroisa, angiopatía periférica, e hiperuricacidemia.

En la actualidad, los agentes reguladores de lípidos muy usados clínicamente contienen estatinas inhibidoras de enzimas biosintéticas de colesterol y fibratos activadores del factor de transcripción del receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR) . Las estatinas disminuyen la síntesis endógena del colesterol y reducen el colesterol con lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) por medio de la inhibición de la actividad de la HMG-CoA reductasa. Mientras tanto, las estatinas reducen en contenido en sangre de LDL incrementando o activando el nivel

de expresión del receptor de LDL en la superficie hepatocelular. Los fibratos son una clase de regulador de lípidos que actúa principalmente sobre el triglicérido. Las dos clases de fármacos son la principal tendencia de reguladores de lípidos. La acción farmacodinámica clínica es exacta, la dosificación potente es baja y la biodisponibilidad es alta. Sin embargo, el efecto secundario de las dos clases, tal como lesión hepática y rabdomiolisis, provoca problemas de seguridad preocupantes y que han de tratarse.

Comparado con el modelo de desarrollo de fármacos en los fabricantes de fármacos occidentales, el descubrimiento de un nuevo tipo de regulador de lípidos en la fitoterapia tradicional china es una nueva forma de desarrollo de fármacos que es adecuada para nuestro país. Gran parte de la fitoterapia china con una acción reguladora de lípidos buena y efecto adverso bajo tiene una amplia perspectiva de aplicación. Por ejemplo, los triterpenos del espino chino inhiben la síntesis de colesterol in vivo y aceleran la eliminación del colesterol. La antraquinona es el componente activo contenido en ruibardo, semen, y raíz de Polygonum Multiflorum (fleeceflower) , promueve la enterocinasa, e incrementa la excreción de colesterol. El efecto de disminución de lípidos de está asociado con la interferencia de los compuestos de triterpenos con el metabolismo endógeno del colesterol. El danshensu en la salvia miltiorrhiza indica una acción inhibidora sobre la síntesis del colesterol in vitro. La salvia miltiorrhiza incrementa la excreción de ácido biliar. Las gipenosidas en Gold Theragran pueden reducir el nivel de LDL-C en sangre, colesterol total, y triglicéridos, y elevar el nivel de HDL-C.

Divulgación de la invención 45 En un aspecto, la presente invención se refiere a un nuevo compuesto de adenosina O2', O3', O5'-tri-acetil-N6- (3hidroxilfenil) adenosina.

En otro aspecto, la presente invención también se refiere a un procedimiento de preparación del compuesto O2', O3', O5'-tri-acetil-N6- (3-hidroxilfenil) adenosina.

En otro aspecto más, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto O2', O3', O5'-tri-acetil-N6- (3-hidroxilfenil) adenosina.

En otro aspecto más, la presente invención también se refiere al uso del compuesto O2', O3', O 5'-tri-acetil-N6- (355 hidroxilfenil) adenosina para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de hiperlipidemia.

El esquema descrito a continuación se usó como solución en la presente invención:

La estructura de O, O, O 5'-tri-acetil-N6- (3-hidroxilfenil) adenosina se describe como la fórmula (I) . 60

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar el compuesto (I) que se describe a continuación: Etapa 1: Se añadió anhídrido acético a una suspensión de inosina en un disolvente orgánica que dio el producto O2',

O3', O5'-tri-acetilinosina. Etapa 2: El producto de la etapa 1, a saber O 2', O3', O 5'-tri-acetilinosina se puede convertir en O 2', O 3', O5'-tri-acetil6-cloroadenosina llevando a cabo la reacción con SOCl2. Etapa 3: Se disolvió O2', O3', O 5'-tri-acetil-6cloroadenosina en un disolvente orgánico y tras la reacción con 3-aminofenol dio como producto el compuesto O2, O3' O 5'-tri-acetil-N6- (3-hidroxilfenil) adenosina.

en la que, R es 3-hidroxilfenilo etapa uno: el disolvente orgánico se seleccionó de piridina; se añadió el anhídrido acético a de -5 a 5 °C, después se agitó a de 20 a 30 °C.

etapa dos: se llevó a cabo la reacción en presencia de trietilamina.

etapa tres: se purifica el producto final por cromatografía, el eluyente es acetato de etilo:éter de petróleo = 2:1.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de O2', O3', O5'-tri-acetil-N6- (3-hidroxilfenil) adenosina como ingrediente activo. La composición farmacéutica se puede preparar de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la técnica. El compuesto de la presente invención se puede formular en cualquier forma de dosificación adecuada para su administración a seres humanos y animales en combinación con uno o más excipientes y/o coadyuvantes sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables. En general, el contenido del compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica es de un 0, 1 a un 95 % en peso.

El compuesto de acuerdo con la presente invención o una composición farmacéutica que comprende el compuesto se puede administrar en forma de dosis unitaria, las vías de administración pueden ser por administración intestinal

o parenteral, tales como oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, nasal, bucal, mucosa, oftálmica, pulmonar y respiratoria, dérmica, vaginal, rectal, etc.

Las formas de dosificación para la administración pueden ser formas de dosificación líquidas, sólidas o semisólidas. Las formas de dosificación líquidas pueden ser soluciones (que incluyen soluciones verdaderas y soluciones coloidales) , emulsiones (que incluyen el tipo aceite/agua, el tipo agua/aceite y emulsiones múltiples) , suspensiones, inyecciones (que incluyen inyecciones acuosas, inyecciones en polvo e infusiones) , gotas oftálmicas, gotas nasales, lociones y linimentos, etc.; las formas de dosificación sólidas pueden ser comprimidos (que incluyen comprimidos convencionales, comprimidos entéricos, comprimidos bucales, comprimidos dispersables, comprimidos masticables, comprimidos efervescentes, comprimidos de disgregación oral) , cápsulas (que incluyen cápsulas duras, cápsulas blandas, cápsulas entéricas) , gránulos, gránulos, bolitas, pastillas, supositorios, membranas, parches, aerosoles/inhalaciones de polvo, pulverizadores, etc.; Las formas de dosificación semisólidas pueden ser pomadas, geles, pastas, etc..

Los compuestos de la presente invención se pueden formular en formulaciones comunes, así como formulaciones de liberación sostenida, formulaciones de liberación controlada, formulaciones dirigidas y varios sistemas de

suministros de partículas.

Para formular los compuestos de la presente invención en comprimidos, se pueden usar ampliamente una variedad de excipientes bien conocidos en la técnica, que incluyen diluyentes, aglutinantes, agentes humectantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes. Los diluyentes pueden ser almidones, dextrinas, sacarosa, glucosa, lactosa, manitol, sorbitol, xilitol, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, hidrógenofosfato de calcio, carbonato de calcio y similares; los agentes humectantes pueden ser agua, etanol, isopropanol y similares; los aglutinantes pueden ser suspensión de almidón, dextrinas, jarabe, miel, solución de glucosa, celulosa microcristalina, mucílago de goma arábiga, suspensión de gelatina, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, resinas acrílicas, carbómero, polivinilpirrolidonas, polietilenglicoles y similares; los disgregantes pueden ser almidones de secado, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, polivinilpirrolidonas... [Seguir leyendo]

1. O2', O3', O5'-tri-acetil-N6- (3-hidroxilfenil) adenosina representada por la siguiente fórmula general (I)

2. Un procedimiento para preparar O2', O3', O5'-tri-acetil-N6- (3-hidroxilfenil) adenosina representada por la siguiente fórmula general (I)

que está caracterizado por que el procedimiento incluye las siguientes etapas:

Etapa 1: Se añadió anhídrido acético a una suspensión de inosina en un disolvente orgánica que dio el producto O2', O3', O5'-tri-acetilinosina.

Etapa 2: O2', O3', O5 -tri-acetilinosina reacciona con SOCl2, y se convierte en O2', O3', .

5. tri-acetil-6cloroadenosina.

Etapa 3: Se disolvió O2', O3', .

5. tri-acetil-6-cloroadenosina en un disolvente orgánico y tras la reacción con 320 aminofenol dio como producto el compuesto O2, O3' .

5. tri-acetil-N6- (3-hidroxilfenil) adenosina, después se purificó.

en la que, R es 3-hidroxilfenilo 3. Un procedimiento para preparar el compuesto de la reivindicación 2, que está caracterizado por que el disolvente orgánico se selecciona de piridina en la etapa uno.

4. Un procedimiento para preparar el compuesto de la reivindicación 2, que está caracterizado por que en la etapa uno se añadió anhídrido acético a de -5 a 5 °C, después se agitó a de 20 a 30 °C.

5. Un procedimiento para preparar el compuesto de la reivindicación 2, que está caracterizado por que en la etapa dos la reacción se llevó a cabo en presencia de trietilamina.

6. Un procedimiento para preparar el compuesto de la reivindicación 2, que está caracterizado por que en la etapa tres el producto final se purifica por cromatografía, el eluyente es acetato de etilo:éter de petróleo = 2: 1.

7. Una composición farmacéutica caracterizada por que comprende una dosificación farmacéuticamente eficaz de O2', O5', O5'-tri-acetil-N6- (3-hidroxilfenil) adenosina representada por la siguiente fórmula general (I) , y un vehículo farmacéuticamente aceptable

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada por que comprende otro fármaco hipolipidémico.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con cada una de las reivindicaciones 7-8, caracterizada por que

dicha composición farmacéutica es comprimidos, cápsulas, pastillas, inyecciones, preparaciones de liberación sostenida, liberación controlada o dirigida y varios sistemas de administración de partículas finas.

10. Uso de O2', O3', O5'-tri-acetil-N6- (3-hidroxilfenil) adenosina representada por la siguiente fórmula general (I)

para la preparación de fármacos para el tratamiento o la profilaxis de hiperlipidemia.