Tratamiento local con factor VII.

Factor de coagulación sanguínea VII activado (FVIIa) o un derivado biológicamente activo del mismo parauso como medicamento en el tratamiento o la prevención de sangrado intrauterino seleccionado del grupoconsistente en hemorragia puerperal o hemorragia por cesárea mediante la administración intrauterina de 0,

1 μg a5,0 mg por kg de peso corporal por administración.

Tratamiento local con factor VII

Campo de la invención La presente invención proporciona procedimientos para detener una hemorragia local clínicamente significativa de cualquier causa incluyendo, pero sin limitación, hemorragia intrauterina tal como hemorragia puerperal, hemorragia después de cesárea, hemorragia persistente o recurrente tal como hemorragia debida a fibroma uterino u otras neoplasias uterinas; hemorragia causada por cirugía ósea o articular, tal como cirugía aloplásica o cirugía artroscópica; hemorragia peritoneal, por ejemplo en peritonitis terciaria; hemorragia causada por resección hepática; hemorragia debida a cirugía pulmonar, como resección pulmonar o pleurectomía parietal; necrectomía cutánea después de quemaduras en segundo y tercer grados; hemorragia causada por cirugía cardiovascular, por ejemplo, implantación de una aorta artificial, embolismo endoarterial o vasos hemorrágicos; hemorragia causada por esternotomía; hemorragia esofágica de una vena varicosa; hemorragia debida a cirugía de próstata; hemorragia en cabeza, garganta, nariz, oídos y boca; hemorragia debida a microcirugía del oído medio; hemorragia aguda, hemorragia crónica y hemorragia de aguda a crónica, incluyendo hemorragia debida a deficiencias congénitas o adquiridas de uno o más factores de coagulación sanguínea. Por “clínicamente significativo”, se entiende en este contexto una duración y velocidad de pérdida de sangre que al presentarse requiere, o si no se detuviera requeriría previsiblemente, la transfusión de sangre completa o concentrado de eritrocitos para mantener la salud y la vida del paciente que padece esa pérdida de sangre. En los procedimientos de la presente invención, se administran directamente al sitio de sangrado factores de coagulación sanguínea activados, concretamente agentes hemostáticos. Estos procedimientos son útiles en medicina clínica, por ejemplo en el campo de la cirugía. Los procedimientos de la presente invención son especialmente útiles en los campos de la obstetricia y ginecología. Estos procedimientos son también relevantes en los campos de hematología, reumatología, medicina de transplantes, enfermedades infecciosas y oncología.

Antecedentes de la invención Los tratamientos anteriores para sangrado local comprenden enfoques quirúrgicos y médicos. Entre los enfoques quirúrgicos, las lesiones locales pueden tratarse a veces mediante extirpación, cauterización, ligamiento o tamponación, pero esto se aplica solo a números y clases limitados de lesiones. Entre los enfoques médicos, el más común es la administración sistémica de plaquetas sanguíneas y/o factores de coagulación sanguínea de los que el paciente puede tener una deficiencia congénita o adquirida, y/o la administración sistémica de inhibidores de mecanismos fibrinolíticos (disolventes de coágulos) . Los últimos incluyen ácido tranexámico, que inhibe la conversión de plasminógeno en la enzima fibrinolítica plasmina, y aprotinina, que inactiva las enzimas fibrinolíticas. La desventaja de estos enfoques médicos es que su efecto es a menudo inadecuado para detener el sangrado local, especialmente si esta está causado por una combinación de una o más lesiones locales y una deficiencia generalizada de uno o más mecanismos hemostáticos o está debida a una afección de la membrana capilar de etiología primaria, desconocida o derivada de una enfermedad o afección sistémica identificable, tal como transplante de médula ósea, quimioterapia, enfermedad autoinmunitaria sistémica o infección. La inhibición de la fibrinólisis puede detener la hemorragia solo si los mecanismos hemostáticos son adecuados para formar un coágulo sanguíneo en primer lugar.

El sangrado local es típicamente una emergencia médica en la que se requiere la detención rápida del sangrado, permitiendo a menudo un tiempo insuficiente para identificar las causas subyacentes con certeza, y en el que el tratamiento de la enfermedad subyacente se retrasa demasiado en comparación con la hemorragia aguda potencialmente mortal. Por lo tanto, los tratamientos médicos se suministran a menudo especulativamente y sin certeza de su eficacia en el paciente individual, pero con la intención de evitar o retardar la necesidad de una intervención quirúrgica más radical para detener el sangrado.

Las solicitudes de patente WO 01/85198, WO 03/037932 y WO 03/039584 dan a conocer el uso de variantes del factor de coagulación VIIa para el tratamiento de una variedad de tipos de sangrado, incluyendo sangrado uterino abundante. Se da a conocer también la administración local y parenteral de variantes del factor VIIa, dándose a conocer como preferida esta última. Los documentos no dan a conocer ninguna evidencia experimental del uso de administración local del factor VIIa. Tampoco hay divulgación en los documentos de FVIIa administrado por vía local para uso en el tratamiento de hemorragia puerperal o hemorragia por cesárea.

La solicitud de patente WO 93/06855 da a conocer el uso tópico de FVIIa incorporado a un portador biológicamente compatible para detener sangrados locales. No hay mención al sangrado intrauterino en la solicitud. La solicitud da a conocer que el FVIIa aplicado por vía tópica en una solución acuosa no tiene efecto sobre el control del sangrado venoso.

Sumario de la invención La presente invención se refiere al factor de coagulación sanguíneo VII activado (FVIIa) o a un derivado biológicamente activo del mismo para uso como medicamento en el tratamiento o la prevención de sangrado intrauterino seleccionado del grupo consistente en hemorragia puerperal y hemorragia por cesárea mediante la administración local de 0, 1 μg a 5, 0 mg por kg de peso corporal por administración.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración local que comprende factor VIIa para uso como medicamento para el tratamiento o la prevención de sangrado intrauterino seleccionado del grupo consistente en hemorragia puerperal y hemorragia por cesárea, en el que se administra FVIIa a una dosificación de 0, 1 μg a 5, 0 mg por kg de peso corporal por administración.

Por consiguiente, la invención se refiere al uso de un factor de coagulación sanguínea para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de sangrado agudo o recurrente o crónico en un sujeto, en el que dicho medicamento se administra por vía local de diversos modos.

Es una ventaja de la presente invención que se reducen o evitan los efectos secundarios indeseados o efectos terapéuticos insuficientes de la administración sistémica de agentes trombóticos y/o hemostáticos.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a la administración local a un sujeto, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, lo más preferiblemente una mujer, de FVII humano purificado o concentrado o derivados biológicamente activos o análogos u homólogos del mismo, o FVII recombinante aunque preparado y especialmente factor VII humano activado, para detener el sangrado local, sin incluir sangrado traqueal, bronquial o alveolar o hemoptisis. Dicho sangrado puede ser el resultado de una afección aguda, una afección recurrente o una afección crónica localizada en el útero. El sangrado puede estar causado por o asociado a o ser el resultado de cirugía o cualquier otro daño.

Definiciones Cuando se usa en la presente memoria, el término “factor de coagulación sanguínea” incluye todos los factores proteicos, incluyendo pero sin limitación, factor VII, factor VIII, factor IX, factor V, factor XI, factor XIII y cualquier combinación de los mismos.

Cuando se usa en la presente memoria, “factor VII” o “FVII” se pretende que englobe polipéptidos del factor VII en su forma no escindida (zimógeno) , así como aquellos que se han procesado proteolíticamente proporcionando sus formas bioactivas respectivas, que pueden designarse factor Vlla. Las secuencias nucleotídica y aminoacídica completas para factor VII humano son conocidas, véase la patente de EE.UU. nº 4.784.950, Figuras 1 y 2a y 2b. Típicamente, el factor VII se escinde entre los residuos 152 y 153 proporcionando el factor Vlla. Cuando se usa en la presente memoria en relación con el factor VIIa, el término “variante” incluye, sin limitación, polipéptidos del factor VII que se han modificado químicamente respecto al factor VIIa humano y/o que contienen una o más alteraciones de secuencia aminoacídica (tales como 20 o menos, por ejemplo 17 o menos, tales como 15 o menos, por ejemplo 13 o menos, tales como 11 o menos, por ejemplo 9 o menos, tales como 7 o menos, por ejemplo... [Seguir leyendo]

1. Factor de coagulación sanguínea VII activado (FVIIa) o un derivado biológicamente activo del mismo para uso como medicamento en el tratamiento o la prevención de sangrado intrauterino seleccionado del grupo consistente en hemorragia puerperal o hemorragia por cesárea mediante la administración intrauterina de 0, 1 μg a 5, 0 mg por kg de peso corporal por administración.

2. El factor de coagulación sanguínea VII activado (FVIIa) o un derivado biológicamente activo del mismo para uso según la reivindicación 1, en el que el sangrado está asociado a cirugía y/o daño.

3. El factor de coagulación sanguínea VII activado (FVIIa) o un derivado biológicamente activo del mismo para uso según las reivindicaciones precedentes, en el que el factor VIIa se administra en forma de una pulverización, red, venda, polvo, esponja, gránulo, emplasto, película, hisopo, gel, pasta, compresa o solución que comprende factor VIIa.

4. El factor de coagulación sanguínea VII activado (FVIIa) o un derivado biológicamente activo del mismo para uso según las reivindicaciones precedentes, en el que la administración se selecciona de pulverización, lavado, irrigación o instilación de una solución que comprende factor VIIa.

5. El factor de coagulación sanguínea VII activado (FVIIa) o un derivado biológicamente activo del mismo para uso según las reivindicaciones precedentes, en el que el factor VIIa se administra por instilación intrauterina de una solución del factor VIIa.

6. El factor de coagulación sanguínea VII activado (FVIIa) o un derivado biológicamente activo del mismo para uso según las reivindicaciones precedentes, en el que el factor VIIa se administra por lavado intrauterino de una solución del factor VIIa.

7. El factor de coagulación sanguínea VII activado (FVIIa) o un derivado biológicamente activo del mismo para uso según las reivindicaciones precedentes, en el que el factor VIIa se administra por irrigación intrauterina de una solución del factor VIIa.

8. El factor de coagulación sanguínea VII activado (FVIIa) o un derivado biológicamente activo del mismo para uso según las reivindicaciones precedentes, en el que el factor VIIa se administra por incisión en el útero.

9. El factor de coagulación sanguínea VII activado (FVIIa) o un derivado biológicamente activo del mismo para uso según las reivindicaciones precedentes, en el que el factor VIIa se administra por un tubo en el canal cervicouterino.

10. El factor de coagulación sanguínea VII activado (FVIIa) o un derivado biológicamente activo del mismo para uso según las reivindicaciones precedentes, en el que el factor VIIa se administra por la cavidad uterina usando un catéter.

11. El factor de coagulación sanguínea VII activado (FVIIa) o un derivado biológicamente activo del mismo para uso según las reivindicaciones precedentes, en el que el factor VIIa se administra a una dosis de 0, 3 mg a 3, 0 mg/kg de peso corporal.

12. El factor de coagulación sanguínea VII activado (FVIIa) o un derivado biológicamente activo del mismo para uso según las reivindicaciones precedentes, en el que el factor VIIa se administra a una dosis de 0, 5 mg a 1, 5 mg/kg de peso corporal.

13. El factor de coagulación sanguínea VII activado (FVIIa) o un derivado biológicamente activo del mismo para uso según las reivindicaciones precedentes, en el que el sangrado intrauterino es hemorragia puerperal.

14. El factor de coagulación sanguínea VII activado (FVIIa) o un derivado biológicamente activo del mismo para uso según las reivindicaciones precedentes, en el que la hemorragia puerperal está causada por o asociada a la retención de membranas y/o cotiledones.

15. Una composición farmacéutica para administración local que comprende factor VIIa para uso como medicamento para el tratamiento o la prevención de sangrado intrauterino seleccionado del grupo consistente en hemorragia puerperal y hemorragia por cesárea, en la que se administra FVIIa en una dosificación de 0, 1 μg a 5, 0 mg por kilo de peso corporal por administración.