Tratamiento de la disfunción endotelial en pacientes diabéticos.

Lipoproteína de alta densidad (HDL) para ser utilizada en el tratamiento de la disfunción endotelial en un pacientediabético.

Tratamiento de la disfunción endotelial en pacientes diabéticos Campo de la invención Esta invención se refiere a un método para el tratamiento de la disfunción endotelial en pacientes diabéticos. En particular, esta invención se refiere a un método para mejorar la función endotelial en el tratamiento de los trastornos que se relacionan con la disfunción endotelial, tanto macrovasculares como microvasculares, en pacientes diabéticos.

Antecedentes de la invención En la enfermedad crónica, diabetes mellitus (diabetes) , el organismo pierde la capacidad de producir o responder adecuadamente a la hormona insulina de modo que las células de los tejidos periféricos no pueden captar activamente la glucosa de la sangre para usarla o almacenarla. En el individuo diabético, el nivel de glucosa en la sangre periférica puede tornarse elevado (hiperglucemia) y normalmente permanece así a menos que se emplee algún tipo de intervención (por ejemplo, la administración de insulina exógena) para retornar a niveles normales de glucosa en sangre. Si no se controla, la hiperglucemia de los individuos diabéticos puede producir choque, degeneración o insuficiencia orgánica (por ejemplo, insuficiencia renal, ceguera, enfermedad nerviosa, enfermedad cardiovascular) , necrosis de los tejidos (por ejemplo, que requiera amputación de pie) e incluso la muerte.

Existen dos formas principales de diabetes la tipo 1 y la tipo 2. La diabetes tipo 1, que se conocía como diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM) o diabetes de comienzo juvenil, es una enfermedad autoinmunitaria en la cual el organismo destruye las células º productoras de insulina (células de los islotes) del páncreas lo que produce la necesidad absoluta de administración diaria de insulina exógena para mantener los niveles de glucemia normales. La diabetes tipo 1 generalmente se diagnostica en niños y adultos jóvenes, pero puede aparecer a cualquier edad. La diabetes tipo 1 representa el 5-10% de los casos diagnosticados de diabetes.

Por lejos la forma más frecuente de diabetes es la diabetes tipo 2, que se conocía como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) . La diabetes tipo 2 también se conocía como diabetes adulta, sin embargo, esta forma de diabetes se está volviendo cada vez más frecuente en la población creciente de niños y adultos jóvenes con sobrepeso y clínicamente obesos. La diabetes tipo 2 representa aproximadamente 90-95% de todos los casos diagnosticados de diabetes. La diabetes tipo 2 comienza generalmente con resistencia a la insulina, un trastorno en el cual las células del organismo no responden adecuadamente a la insulina, seguido de una pérdida gradual de parte del páncreas para la producción y secreción de insulina. La diabetes tipo 2 se asocia a diversos factores como edad avanzada, obesidad, antecedentes familiares de diabetes, antecedentes de diabetes gestacional, trastorno del metabolismo de la glucosa, inactividad física y diversas razas o etnias. Las personas con diabetes tipo 2 deben intentar controlar su nivel de glucosa en sangre con una dieta cuidadosa, ejercicio y reducción de peso, y medicamentos adicionales.

Los factores principales que contribuyen al estado pro-aterogénico en la diabetes, particularmente la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) , son dislipemia, hiperglucemia, hipertensión, obesidad visceral y resistencia a la insulina (1, 2) . Los estudios de observación han demostrado claramente la importancia de la dislipemia diabética en la contribución a la aterogénesis en la diabetes, ilustrada por el hecho de que la correlación entre las lipoproteínas de baja densidad (LDL) , así como las lipoproteínas de alta densidad (HDL) frente a los episodios cardiovasculares es mayor que la de glucosa plasmática en ayunas (3) . Los estudios de intervención con estatinas han puesto de manifiesto un claro beneficio del tratamiento con estatina en la reducción de episodios cardiovasculares en DM2 (4, 5) ; sin embargo, a pesar de este logro impresionante, la mayoría de los pacientes con DM2 igual sufrirán episodios cardiovasculares, aun cuando estén usando estatinas (6) .

Durante las dos últimas décadas, la disfunción endotelial emergió como una de las primeras etapas de la aterogénesis. Se ha demostrado que la disfunción endotelial, que es una característica de todos los pacientes diabéticos (es decir ambos tipos 1 y 2) tiene valor predictivo de futuros episodios cardiovasculares (7-9) . En consonancia con la patogenia multifactorial de la enfermedad vascular inducida por la diabetes (10, 11) , se evaluaron numerosas intervenciones terapéuticas respecto a su potencial para mejorar la función endotelial en pacientes con DM2 (9, 12) . Sorprendentemente, mientras que la función endotelial podría ser totalmente restaurada por el tratamiento con estatinas en pacientes dislipémicos (13) , varios estudios han demostrado que incluso el tratamiento intensivo con estatinas no puede normalizar la disfunción vascular en DM2 (14, 15) . Esto último hace hincapié en la posibilidad de modalidades terapéuticas adicionales en este grupo de alto riesgo.

Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) representan un grupo amplio de lipoproteínas plasmáticas mayormente esferoidales, que exhiben una considerable diversidad en su tamaño, apolipoproteína (apo) y composición lipídica. Las partículas de HDL están comprendidas en el rango de densidad de 1.063-1.21 g/ml (16) y como son más

pequeñas que las otras lipoproteínas, las HDL pueden penetrar entre las células endoteliales más fácilmente permitiendo que se acumulen concentraciones relativamente altas en los líquidos tisulares (17) . La apolipoproteína principal de casi todas las HDL plasmáticas es apoA-I, que en asociación con los fosfolípidos y el colesterol, encierra un núcleo de ésteres de colesterilo (16) . Las HDL nacientes (es decir, recién sintetizadas) segregadas por el hígado y el intestino no contienen ésteres de colesterilo y son de forma discoidal (16) . La asociación negativa de la concentración plasmática de HDL con arteriopatía coronaria ha sido bien documentada en estudios epidemiológicos (18) . Aunque los experimentos en animales han demostrado una actividad antiaterogénica de las HDL (19) , aún se desconoce si este efecto protector está relacionado con el papel de la lipoproteína en el transporte inverso del colesterol o con un mecanismo diferente. El mecanismo o los mecanismos mediante los cuales las HDL proporcionan estas acciones cardioprotectoras no se entienden claramente, pero pueden incluir un papel de las HDL en el transporte inverso del colesterol desde los tejidos periféricos al hígado, la inhibición de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad o la modulación de la vasodilatación y la activación de las plaquetas mediada por cambios en la producción de prostaciclina (20) . Las HDL también pueden activar la óxido nítrico (NO) sintasa endotelial a continuación de su interacción con el receptor depurador B1 (SR-B1) .

En vista de los datos emergentes sobre los efectos promotores de NO de HDL, los compuestos con capacidad para aumentar las HDL son de particular interés (21-24) . De hecho, en los pacientes con DM2, HDL se asocia positivamente a respuestas vasomotoras dependientes del endotelio (8) . En trabajos que conducen a la presente invención, los inventores evaluaron si, y en qué medida, el aumento de HDL luego de la infusión de HDL reconstituida exógena (rHDL) se traduciría en una mejora de la función vascular. Se evaluaron los niveles de ApoA-I y la función endotelial agudamente (4 horas después de la infusión) así como 7 días después de la infusión de rHDL en DM2 y controles compatibles.

Los detalles bibliográficos de las publicaciones mencionadas en esta memoria se indican con referencias al final de la descripción. La referencia a cualquier documento del estado anterior de la técnica en esta memoria no es, y no debe tomarse como, un reconocimiento ni ningún tipo de sugerencia de que el documento forma parte del conocimiento general.

Resumen de la invención En toda esta memoria y en las reivindicaciones siguientes, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprenden" y las variaciones como "comprende" y "que comprende (n) ", se entenderá que implican la inclusión de un número entero o paso o grupo de números enteros o pasos establecidos pero que no excluye ningún otro número entero o paso ni grupo de números enteros o pasos.

El tema de la invención se define en las reivindicaciones.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 es un diagrama que muestra que la infusión intrarterial del vasodilatador dependiente del endotelio serotonina, aumentó el flujo sanguíneo del antebrazo (FBF) de manera dependiente... [Seguir leyendo]

1. Lipoproteína de alta densidad (HDL) para ser utilizada en el tratamiento de la disfunción endotelial en un paciente diabético. 5

2. La lipoproteína para ser utilizada según la reivindicación 1, donde dicho paciente es un paciente con diabetes tipo

2.

3. La lipoproteína para ser utilizada según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde dicho tratamiento es el

tratamiento de un trastorno macrovascular inducido por la diabetes seleccionado entre ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y enfermedad vascular periférica.

4. La lipoproteína para ser utilizada según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde dicho tratamiento es el

tratamiento de un trastorno microvascular inducido por la diabetes seleccionado entre retinopatía diabética (no proliferativa, proliferativa, edema macular) , microalbuminuria, macroalbuminuria, insuficiencia renal en fase terminal, disfunción eréctil, neuropatía autónoma, neuropatía periférica, osteomielitis e isquemia de miembros inferiores.

5. La lipoproteína para ser utilizada según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha HDL se elige del grupo formado por HDL madura, HDL naciente, HDL reconstituida, HDL producida con apolipoproteína recombinante, un péptido funcional u otro análogo de éstos.

6. La lipoproteína para ser utilizada según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha HDL es HDL

reconstituida. 25

7. La lipoproteína para ser utilizada según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha HDL se administra en una dosis que varía de 0.1-200 mg/kg de peso corporal del paciente por tratamiento, preferentemente en una dosis que varía de 10-80 mg/kg de peso corporal por tratamiento.

8. La lipoproteína para ser utilizada según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha administración es administración parenteral.

9. La lipoproteína para ser utilizada según la reivindicación 8, donde dicha administración parenteral se elige del

grupo constituido por inyección intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutánea o infusión. 35

10. La lipoproteína para ser utilizada según la reivindicación 8, donde dicha administración parenteral es inyección intravenosa o infusión.

11. El uso de lipoproteína de alta densidad (HDL) en la fabricación de un medicamento destinado a la administración 40 en el tratamiento de la disfunción endotelial en un paciente diabético.