Tratamiento de la caquexia.

Uso de (S)-pindolol o sales del mismo en la fabricación de un medicamento parael tratamiento de la caquexia.

TRATAMIENTO DE LA CAQUEXIA

La presente invención pertenece al ámbito de los compuestos o los métodos para el tratamiento de la caquexia. [0002] La caquexia aparece en muchas enfermedades en fase terminal como el cáncer, la insuficiencia cardíaca, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) , la insuficiencia hepática, la insuficiencia renal, la apoplejía, la artritis reumatoide, las quemaduras graves y el VIH o SIDA. También aparece debido al envejecimiento. [0003] Aproximadamente el 30% de los pacientes sufren caquexia en EPOC, insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática e insuficiencia renal graves, y en la insuficiencia cardíaca y el SIDA, la proporción se acerca más al 10%. [0004] La caquexia aparece aproximadamente en el 50% del total de pacientes con cáncer, y puede ser un resultado directo de la enfermedad o una consecuencia del tratamiento. Se considera que la caquexia puede interferir en la radioterapia o la quimioterapia y que su tratamiento puede mejorar los resultados y proporcionar una sensación de bienestar para los pacientes y sus familias. [0005] La caquexia se ha descrito como un estado debilitante relacionado con la pérdida de peso involuntaria (Uomo et al, J Pancreas (Online) 2006; 7 (2) :157-162) , aunque aún no existe una definición formal convenida. Fearon et al (Am J Clin Nutr 2006; 83: 1345-50) afirma: [0006] «Los pacientes con caquexia avanzada se caracterizan por anorexia, saciedad precoz, pérdida de peso extrema, debilidad, anemia, y edema ... En relación a la aprobación de nuevos terapéuticos para la caquexia, las autoridades reguladoras sugieren que es importante no solo mostrar la eficacia de un estado nutricional mejorado como la masa corporal magra (MCM) , sino también el estado funcional como es el estado de rendimiento .... Una función física deficiente en la caquexia puede estar relacionada con muchos factores, incluidos la pérdida de masa corporal, el abastecimiento de sustrato reducido (ingesta de alimentos) o el esfuerzo volicional reducido (fatiga o depresión) ; todos los cuales se han relacionado, al menos en parte, con los efectos de una inflamación sistémica».

Aunque con frecuencia se ha asociado a una enfermedad crónica, la caquexia no siempre está tan relacionada, y también se presenta en ausencia de una enfermedad subyacente. Cuando se manifiesta, el tratamiento de la enfermedad subyacente no tratará la caquexia necesariamente. La caquexia en sí tiene una importancia pronóstica en el contexto del cáncer (Dewys WD et al. Eastern eooperative Oncology Group. Am J Med 1980; 69: 491-7) y en el de la insuficiencia cardíaca (Steinborn e, Anker SD, Basic Appl Myol 13 (4) : 191-201, 2003) ; por lo tanto, el tratamiento de la caquexia es de utilidad médica, independientemente de la existencia de una enfermedad subyacente. La caquexia no se trata de manera eficaz con una intervención nutricional, y de ese modo difiere de los desórdenes alimenticios como la anorexia. De manera típica, la caquexia también implica una pérdida de músculo desproporcionada, mientras que la inanición al principio conlleva la pérdida de grasa (Morley JE et al, Am J elin Nutr 2006; 83: 735-43) . [0008] Además de la pérdida de peso, la caquexia se asocia a la fatiga, la debilidad, la náusea, la disminución del estado de rendimiento y la angustia psicológica debido a cambios en la imagen corporal. Los tratamientos utilizados o probados incluyen progestinas, corticosteroides, metoclopramida, carmabinoides, talidomida, melatonina, clembuterol, esteroides anabólicos, ácidos grasos omega 3 y AINE. [0009] La presente invención proporciona (S) -pindolol o sales del mismo para su uso en el tratamiento de la caquexia. [0010] De acuerdo con la presente invención, el (S) -pindolol [también conocido como (-) -pindolol, S (-) -pindolol, S- (-) -1- (1 H-indol-4-iloxi) -3- (1-metiletilamino) propan-201], que tiene afinidad con los receptores beta adrenérgicos y los receptores 5-HT1a, posee efectos beneficiosos en las personas que padecen caquexia. [0011] Se considera que los compuestos preferidos reducen la alteración de la presión arterial en comparación con un beta-bloqueante convencional, que reduce la presión arterial. También se considera que los compuestos preferidos reducen la fatiga. [0012] Se ha afirmado que los agonistas de los receptores adrenérgicos son útiles para el tratamiento de la caquexia de acuerdo con la EP99947762. Esta patente hace referencia a un método de tratamiento de la pérdida de peso debida a una enfermedad subyacente mediante la administración de un agente que reduce la actividad del sistema nervioso simpático. W02006102476 describe combinaciones de antagonistas beta-adrenérgicos y de agentes antiinflamatorios como los AINE (agentes antiinflamatorios no esteroideos) . Las formas racémicas de pilondol y propranolol se mencionan de manera específica en esas patentes, aunque no se indica la utilidad de los enantiómeros. [0013] Scholz, Schwabe: «Taschenbuch Arzneibehandlung» 2005, SpringerVerlag, Berlín Heidelberg proporciona información sobre los mecanismos de acción del bisoprolol y el pindolol. [0014] Como se empleó aquí, y como sería entendido por la persona experta en la materia, las formas enantioméricas de racematos hacen referencia a composiciones que consisten sustancialmente en un único isómero, es decir, libre sustancialmente del otro isómero, conteniendo al menos un 90% de ese único isómero, o preferentemente al menos un 95% de ese único isómero, o más preferentemente al menos un 98% de ese único isómero.

El pindolol y el propranolol se usan en el tratamiento de la hipertensión y de la angina en forma de las sustancias racémicas RS pindolol y RS propranolol debido, principalmente, a la actividad de los receptores beta-adrenérgicos. Las propiedades farmacológicas de la forma R-del pindolol se diferencian de las del Senantiómero. Además de la afinidad para receptores beta-adrenérgicos, el (S) -pindolol también tiene afinidad para los receptores 5-HTla a en un rango de dosis similar. Recientemente se ha informado (W02006030306) que el (S) -pindolol no produce ninguna alteración en la presión arterial en la mayoría de los sujetos sanos, mientras que una dosis similar de pindolol racémico ocasionó una reducción de la presión arterial diastólica. De ese modo, (S) pindolol se comporta de manera diferente a un beta-bloqueante convencional, que reduce la presión arterial. [0016] El (S) -propranolol interactúa enantioselectivamente con el receptor 5HTla (J. Pharmacol. 39, 664-666, (1987) ) , Y las pruebas funcionales han confirmado que el (S) -propranolol, pero no el (R) -propranolol, bloqueaba los efectos inhibidores de los agonistas 5-HT1 a en la descarga neuronal del rafe dorsal (Eur J Pharmacol. 1986 Sep 9; 128 (3) : 2 95-8) . Los diferentes efectos del (S) -propranolol y el (R) -propranolol se han observado en experimentos sobre flujo sanguíneo del antebrazo (J Cardiovasc Pharmacol. 1995 Feb; 25 (2) : 268-72) . [0017] La presente invención utiliza (S) -pindolol como sales del mismo para interactuar con los receptores beta-adrenérgicos y con los receptores 5-HT1 a y como resultado para proporcionar los medios para el tratamiento de la caquexia, mientras se evita un efecto secundario común de los antagonistas beta-adrenérgicos, concretamente la fatiga. La invención además utiliza (S) -pindolol como sales del mismo para interactuar con los receptores beta-adrenérgicos y con los receptores 5-HT1 a para estimular el aumento de peso, o reducir o prevenir la pérdida de peso en pacientes que sufren enfermedades crónicas que incluyen, pero no se limitan a, el cáncer, la insuficiencia cardíaca, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) , la insuficiencia hepática, la insuficiencia renal, la apoplejía, la a'rtritis reumatoide, las quemaduras graves y el VIH o SIDA entre otras, mientras se evita un efecto secundario común de los antagonistas beta-adrenérgicos, concretamente la fatiga. [0018] Uno de los efectos secundarios de los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos es la fatiga. Éste es un problema específico de la caquexia que se manifiesta en situaciones graves como el cáncer, la insuficiencia cardíaca y demás. Por ejemplo, la terapia de los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos continúa infrautilizada en pacientes con insuficiencia cardíaca a pesar de que se han probado sus propiedades beneficiosas sobre la mortalidad. La reticencia a prescribir estos agentes puede derivarse de la preocupación de que se asocien a síntomas de fatiga. De acuerdo con Ko et al (JAMA 2002; 288: 351-7) , se ha hallado un aumento del 15% de los síntomas de fatiga registrados en matrices de insuficiencia cardíaca que han sido tratadas con antagonistas de receptores beta-adrenérgicos. [0019] Los compuestos de... [Seguir leyendo]

1. Uso de (S) -pindolol o sales del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la caquexia.

2. (S) -pindolol o sales del mismo para uso en el tratamiento de la caquexia.

3. El uso de (S) -pindolol o sales del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la caquexia se debe a envejecimiento, cáncer, insuficiencia cardíaca, EPOC, insuficiencia hepática, cirrosis hepática, apoplejía, artritis reumatoide, quemaduras graves, insuficiencia renal o VIH o SIDA.

4. El uso de (S) -pindolol o sales del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la caquexia se encuentra en ausencia de una enfermedad crónica diagnosticada.

5. El uso de (S) -pindolol o sales del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el medicamento, (S) -pindolol o sales del mismo es para administración como comprimido, cápsula, solución oral o suspensión oral.

6. El uso de (S) -pindolol o sales del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el medicamento, (S) -pindolol o sales del mismo es para administración como una formulación farmacéutica oral en la que el (S) -pindolol o las sales del mismo se liberan de manera lenta y controlada al utilizarlo.