Tratamiento de enfermedad respiratoria.

Glitazona para su uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria inflamatoria mediante administraciónpulmonar por inhalación,

en la que la glitazona inhalada consiste en al menos el 95% en peso de la configuración 5Ry menos del 5% en peso de la configuración 5S, y en la que dicha glitazona es pioglitazona o rosiglitazona.

Tratamiento de enfermedad respiratoria Esta invención se refiere al uso de los enantiómeros 5R sustancialmente puros de la clase de fármacos de glitazona conocida, tales como los productos farmacéuticos conocidos pioglitazona y rosiglitazona, para su administración pulmonar por inhalación, para el tratamiento de enfermedades respiratorias inflamatorias.

Antecedentes de la invención Se ha reconocido una amplia gama de enfermedades y trastornos respiratorios, muchos de los cuales tienen etiologías coincidentes y que interaccionan. Dos de las más prevalentes y extendidas de estas enfermedades son la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma. Las enfermedades respiratorias tienen un componente inflamatorio significativo. Por ejemplo, la terapia actual para EPOC y asma grave se centra principalmente en la reducción de los síntomas usando broncodilatadores de acción corta y prolongada o bien como monoterapias o bien como combinaciones de broncodilatadores agonistas 12 de acción prolongada con corticosteroides inhalados (CSI) . Los datos antiinflamatorios decepcionantes para CSI o bien solos o bien en combinación con agonistas 12 han intensificado la búsqueda de un fármaco antiinflamatorio eficaz para EPOC. EPOC es claramente un trastorno inflamatorio crónico que implica interacciones complejas entre células de la respuesta inmunitaria innata y adquirida tanto en el pulmón como posiblemente también de manera sistémica. Una hipótesis en intensa investigación es si agentes demostradamente antiinflamatorios, novedosos, pueden detener o ralentizar la disminución funcional característica de EPOC. Reducir la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones se ha vuelto un objetivo cada vez más importante para la terapia contra EPOC ya que el pronóstico para pacientes tras la exacerbación es malo. Se espera que la terapia antiinflamatoria en EPOC, y en asma, reduzca la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones. También es deseable mejorar la disminución de la función pulmonar y también la calidad de vida con el tratamiento.

Por tanto, se buscan constantemente tratamientos nuevos para enfermedades respiratorias inflamatorias, incluyendo asma, EPOC, síndrome alérgico de las vías respiratorias, bronquitis, fibrosis quística, enfisema y fibrosis pulmonar (incluyendo fibrosis pulmonar idiopática) .

Los agonistas de receptor gamma activado por la proliferación de peroxisomas (PPARy) son una clase de fármacos que aumentan la sensibilidad a la glucosa en pacientes diabéticos. Se cree que la activación biológica de PPARy aumenta la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina, facilitando por tanto el aclaramiento de glucosa de la sangre y produciendo el efecto antidiabético deseado.

Se conocen muchos agonistas de PPARy de la bibliografía de patentes y otra, pero actualmente sólo dos están aprobadas para su uso clínico en diabetes; rosiglitazona y pioglitazona. Véase Campbell IW, Curr Mol Med. mayo de 2005; 5 (3) :349-63. Ambos de estos compuestos son tiazolidindionas (“TZD” o “glitazonas”) , y en la práctica se administran por la vía oral para su administración sistémica.

Además de su efecto sobre el metabolismo de glucosa, se ha publicado una variedad de informes que demuestran que la rosiglitazona también ejerce efectos antiinflamatorios. Por ejemplo, (i) se ha notificado que la rosiglitazona ejerce efectos en pacientes diabéticos que concuerdan con un efecto antiinflamatorio (Haffner et al., Circulation. 6 de agosto de 2002; 106 (6) :679-84, Marx et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1 de febrero de 2003; 23 (2) :283-8) ; (ii) se ha notificado que la rosiglitazona ejerce efectos antiinflamatorios en una gama de modelos animales de inflamación, incluyendo: edema de pata inducido por carragenanos (Cuzzocrea et al., Eur. J. Pharmacol. 1 de enero de 2004; 483 (1) :79-93) , colitis inducida por TNBS (Desreumanux et al., J. Exp. Med. 2 de abril de 2001; 193 (7) :82738, Sanchez-Hidalgo et al., Biochem. Pharmacol. 15 de junio de 2005; 69 (12) :1733-44) , encefalomielitis experimental (Feinstein et al., Ann. Neurol. junio de 2002; 51 (6) :694-702) , artritis inducida por colágeno (Cuzzocrea et al., Arthritis Rheum. diciembre de 2003; 48 (12) :3544-56) e inducida por adyuvantes (Shiojiri et al., Eur. J. Pharmacol. 19 de julio de 2002; 448 (2-3) :231-8) , pleuresía inducida por carragenanos (Cuzzocrea et al., Eur. J. Pharmacol. 1 de enero de 2004; 483 (1) :79-93) , inflamación pulmonar inducida por ovoalbúmina (Lee et al., FASEB

J. junio de 2005; 19 (8) :1033-5) y neutrofilia de tejido pulmonar inducida por LPS (Birrell et al., Eur. Respir. J. julio de 2004; 24 (1) :18-23) y (iii) se ha notificado que la rosiglitazona ejerce efectos antiinflamatorios en células aisladas, incluyendo expresión de iNOS en macrófagos murinos (Reddy et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. marzo de 2004; 286 (3) :L613-9) , actividad MMP-9 inducida por TNFa en células epiteliales bronquiales humanas (Hetzel et al., Thorax. Septiembre de 2003; 58 (9) :778-83) , proliferación de células de músculo liso de vías respiratoria humanas (Ward et al., Br. J. Pharmacol. febrero de 2004; 141 (3) :517-25) y liberación de MMP-9 por neutrófilos (documento WO 0062766 - ésto es del año 2000?) . También se ha mostrado que los agonistas de PPARy son eficaces en modelos de fibrosis pulmonar (Milam et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol, 2008, 294 (5) :L891901) e hipertensión arterial pulmonar (Crossno et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol, 2007, 292 (4) :L885897) .

Basándose en observaciones de actividad antiinflamatoria en células relevantes para el pulmón, se ha sugerido la utilidad de otros agonistas de PPARy para el tratamiento de trastornos respiratorios inflamatorios incluyendo asma, EPOC, fibrosis quística y fibrosis pulmonar. Véanse los documentos WO 0053601, WO 0213812 y WO 0062766. Estas sugerencias incluyen administración por las vías tanto oral sistémica como de inhalación pulmonar.

Desafortunadamente, los agonistas de PPARy también tienen efectos cardiovasculares no deseados, incluyendo hemodilución, edema pulmonar y periférico e insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) . También se cree que estos efectos resultan de la activación de PPARy. En particular, se ha dedicado un esfuerzo significativo a investigar la hipótesis de que los agonistas de PPARy alteran el mantenimiento normal del equilibrio hidroelectrolítico por medio de la unión al receptor PPARy en el riñón. Véase Guan et al, Nat. Med. 2005; 11 (8) :861-6 y Zhang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005 28; 102 (26) :9406-11. El tratamiento con agonistas de PPARy por la vía oral para la administración sistémica también está asociado con un aumento no deseado del peso corporal.

Se sabe que los pacientes con EPOC tienen un riesgo superior a otras poblaciones clínicas de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) (Curkendall et al, Ann Epidemiol, 2006;16: 63-70, Padeletti M et al, Int J Cardiol. 2008;125 (2) :209

15) y por tanto es importante que se mantenga la activación sistémica de los receptores PPARy a un mínimo en estos pacientes para evitar aumentar la probabilidad de observar ICC. La administración de fármacos respiratorios por la vía inhalada es un enfoque para dirigir al pulmón un agente antiinflamatorio mientras que se mantiene la exposición sistémica del fármaco baja, reduciendo por tanto la probabilidad de actividad sistémica y la observación de efectos secundarios.

La pioglitazona tiene la fórmula estructural (I)

y puede denominarse 5-{4-[2- (5-etilpiridin-2-il) etoxi]bencil}-1, 3-tiazolidin-2, 4-diona. El átomo de carbono en la posición 5 del anillo de tiazolidin-diona de la pioglitazona, indicado mediante una flecha en la fórmula (I) anteriormente, es asimétrico, por tanto la pioglitazona tiene dos enantiómeros, los enantiómeros 5R y 5S.

La rosiglitazona tiene la fórmula estructural (II) y puede denominarse 5- (4-{2-[metil (piridin-2-il) amino]etoxilbencil}-1, 3tiazolidin-2, 4-diona. El átomo de carbono en la posición 5 del anillo de tiazolidin-diona de la rosiglitazona, indicado mediante una flecha en la fórmula (II) a continuación, también es asimétrico, por tanto la rosiglitazona también tiene dos enantiómeros, los enantiómeros 5R y 5S.

El enantiómero 5S de la rosiglitazona tiene una afinidad de unión para el receptor PPARy mayor que el enantiómero 5R (30 nM frente 2 !M, Parks et al., 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (24) :3657-8) . Para otro miembro de la clase glitazona, la rivoglitazona, el enantiómero 5S también tiene una afinidad de unión a receptor mayor que el enantiómero 5R (véase la página 13 del documento WO 2007100027) .

En la práctica, la pioglitazona... [Seguir leyendo]

1. Glitazona para su uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria inflamatoria mediante administración pulmonar por inhalación, en la que la glitazona inhalada consiste en al menos el 95% en peso de la configuración 5R y menos del 5% en peso de la configuración 5S, y en la que dicha glitazona es pioglitazona o rosiglitazona.

2. Glitazona para su uso según la reivindicación 1, en la que dicha enfermedad respiratoria inflamatoria se selecciona de asma leve, asma moderada, asma grave, asma resistente a esteroides, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , fibrosis quística, edema pulmonar, embolia pulmonar, neumonía, sarcoidosis pulmonar, silicosis, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfisema, bronquitis crónica, tuberculosis y cáncer de pulmón.

3. Glitazona para su uso según la reivindicación 1, en la que dicha enfermedad respiratoria inflamatoria es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

4. Uso de una glitazona en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria inflamatoria mediante administración pulmonar por inhalación, en el que el contenido en glitazona del medicamento consiste en al menos el 95% en peso de la configuración 5R y menos del 5% en peso de la configuración 5S, y en el que dicha glitazona es pioglitazona o rosiglitazona.

5. Uso según la reivindicación 4, en el que dicha enfermedad respiratoria inflamatoria se selecciona de asma leve, asma moderada, asma grave, asma resistente a esteroides, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , fibrosis quística, edema pulmonar, embolia pulmonar, neumonía, sarcoidosis pulmonar, silicosis, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfisema, bronquitis crónica, tuberculosis y cáncer de pulmón.

6. Uso según la reivindicación 4, en el que dicha enfermedad respiratoria inflamatoria es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

7. Composición farmacéutica adaptada para la administración pulmonar por inhalación, comprendiendo la composición una glitazona y uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, y en la que el contenido en glitazona de la composición consiste en al menos el 95% en peso de la configuración 5R y menos del 5% en peso de la configuración 5S, y en la que dicha glitazona es pioglitazona o rosiglitazona.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende adicionalmente uno o más de otros agentes terapéuticos seleccionados de agentes antiinflamatorios, broncodilatadores, agentes mucolíticos, agentes antitusivos, inhibidores de leucotrienos y antibióticos.

9. Kit para el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto, comprendiendo el kit una forma farmacéutica que comprende una composición según la reivindicación 7 y una segunda forma farmacéutica que comprende otro agente terapéutico seleccionado de agentes antiinflamatorios, broncodilatadores, agentes mucolíticos, agentes antitusivos, inhibidores de leucotrienos y antibióticos.