Terapia génica para trastornos de la médula espinal.

Un vector vírico neurotrópico recombinante que comprende un transgén terapéutico,

para uso en eltratamiento de un trastorno de las neuronas motoras en un sujeto, comprendiendo el tratamiento administrar dichovector vírico a la región de la corteza motora del cerebro o en al menos una región de la región de los núcleoscerebelosos profundos del cerebro, en el que el producto del transgén se administra en una cantidadterapéuticamente eficaz a al menos una subdivisión de la médula espinal y/o a al menos una división del troncocerebral, y en el que dicho vector vírico neurotrópico recombinante es un vector vírico adenoasociado (vector deAAV).

Terapia génica para trastornos de la médula espinal

Esta solicitud reivindica la prioridad según el punto § 119 (e) del artículo 35 de la Ley de comercio de los Estados Unidos de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nº 60/677.213, presentada el 2 de mayo de 2005, y de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nº 60/790.217, presentada el 8 de abril de 2006.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones y procedimientos para tratar trastornos que afectan a una función motora del sujeto y en particular, una función motora afectada por enfermedad o lesión en el cerebro y/o la médula espinal.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La terapia génica es una modalidad de tratamiento emergente para los trastornos que afectan el sistema nervioso central (SNC) . La terapia génica del SNC se ha visto facilitada por el desarrollo de vectores víricos capaces de infectar eficazmente las neuronas postmitóticas. El sistema nervioso central está compuesto por la médula espinal y el cerebro. La medula espinal conduce la información sensorial desde el sistema nervioso periférico al cerebro y conduce la información motora desde el cerebro a diversos efectores. Para una revisión de los vectores víricos para administración génica al sistema nervioso central, véase Davidson y col. (2003) Nature Rev. 4: 353 – 364.

Los vectores de virus adenoasociados (AAV) se consideran útiles para la terapia génica del SNC debido a que tienen un perfil de toxicidad e inmunogenicidad favorables, son capaces de transducir las células neuronales, y son capaces de mediar la expresión a largo plazo en el SNC (Kaplitt y col. (1994) Nat. Genet. 8: 148 – 154; Bartlett y col. (1998) Hum. Gene Ther. 9: 1181 – 1186; y Passini y col. (2002) J. Neurosci. 22: 6437 – 6446) .

Una propiedad útil de los vectores de AAV se basa en la capacidad de algunos vectores de AAV de experimentar transporte retrógrado y/o anterógrado en las células neuronales. Las neuronas en una región del cerebro están interconectadas con regiones distales mediante axones del cerebro proporcionando de esta forma un sistema de transporte para la administración del vector. Por ejemplo, se puede administrar un vector de AAV a o próximo a los terminales de los axones de las neuronas. Las neuronas internalizan el vector de AAV y transportan este de una manera retrógrada a lo largo del axón al cuerpo de la célula. Las propiedades similares del adenovirus, el VHS y el virus de la pseudorrabia han demostrado que se liberan genes en estructuras distales en el interior del cerebro (Soudas y col. (2001) FASEB J. 15: 2283 – 2285: Breakefield y col. (1991) New Biol. 3: 203 – 218; y deFalco y col. (2001) Science. 291: 2608 – 2613) .

Algunos grupos han notificado que la transducción del cerebro producida por el serotipo 2 de AAV (AAV2) está limitada al sitio de la inyección intracraneal (Keplitt y col. (1994) Nat. Genet. 8: 148 – 154; Passini y col. (2002) J. Neurosci. 22: 6437 – 6446; y Chamberlin y col. (1998) Brain Res. 793: 169 – 175) . Recientes informes sugieren que el transporte axonal retrógrado de vectores víricos neurotrópicos puede producirse también en circuitos seleccionados del cerebro de la rata normal (Kaspar y col. (2002) Mol. Ther. 5: 50 – 56 (vector de AAV) : Kasper y col. (2003) Science 301: 839 – 842 (vector lentivírico) y Azzouz y col. (2004) Nature 429: 413 – 417 (vector lentivírico) . Roaul y col. (2005) Nat. Med. 11 (4) : 423 – 428 y Ralph y col. (2005) Nat. Med. 11 (4) : 429 – 433 informa que la inyección intramuscular de lentivirus que expresa la superóxido dismutasa de Cu/Zn humana silenciadora (SOD1) que interfiere el inicio de la enfermedad de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) por retardo del ARN, en un modelo de ELA en roedor terapéuticamente relevante.

Las células transducidas por vectores de AAV pueden expresar un producto transgénico terapéutico, tal como una enzima o un factor neurotrófico, para mediar efectos beneficiosos intracelularmente. Estas células pueden secretar también el producto transgénico terapéutico, que se puede capturar posteriormente por células distales en las que puede mediar en su efecto beneficioso. Este proceso se ha descrito como corrección cruzada (Neufeld y col. (1970) Science 169: 141 – 146) .

Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de composiciones y procedimientos para tratar la disfunción de la médula espinal que dan como resultado una pérdida de la función motora en pacientes humanos. Esta divulgación satisface esta necesidad y proporciona también ventajas relacionadas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención es tal como se describe en las reivindicaciones adjuntas.

La divulgación proporciona procedimientos y composiciones para administrar un transgén en la médula espinal y/o en la región del tronco cerebral de un sujeto administrando un vector vírico neurotrópico recombinante que contiene el transgén en al menos una región de la región de los núcleos cerebelosos profundos (DCN) del cerebro del sujeto. La administración vírica se lleva a cabo en condiciones que favorecen la expresión del transgén en la médula espinal y/o la región del tronco cerebral.

En otro aspecto, la divulgación proporciona procedimientos y composiciones para administrar un transgén a la médula espinal de un sujeto administrando un vector vírico neurotrópico recombinante que contiene el transgén a la región de la corteza motora del cerebro del sujeto. La administración del vector vírico se lleva a cabo en condiciones que favorecen la expresión del transgén en la médula espinal. Los vectores víricos administrados en la región de la corteza motora se internalizan por las neuronas motoras mediante su región del cuerpo celular y se expresa el transgén. El transgén expresado puede entonces experimentar transporte anterógrado en la porción terminal del axón de la neurona motora, que está presente en la médula espinal. Debido a la naturaleza de la corteza motora, los vectores víricos administrados en esta región del cerebro se pueden internalizar por los terminales de los axones de las neuronas motoras. El vector vírico puede experimentar también transporte anterógrado a lo largo del axón de la neurona y expresarse en el cuerpo celular de la neurona motora.

Se proporcionan adicionalmente composiciones y procedimientos para administrar un transgén a una neurona motora en un sujeto administrando un vector vírico neurotrópico recombinante que contiene el transgén a al menos una región de la región de los núcleos cerebelosos profundos del cerebro del sujeto. La administración del vector se lleva a cabo en condiciones que favorecen la expresión del transgén en una neurona motora distal en el sitio de la administración.

Se proporcionan también procedimientos y composiciones para administrar un transgén a una neurona motora en un sujeto administrando un vector vírico neurotrópico que contiene el transgén a la región de la corteza motora del cerebro del sujeto y en el que la administración se lleva a cabo en condiciones que favorecen la expresión del transgén en una neurona motora distal en el sitio de la administración.

En un aspecto alternativo, la divulgación proporciona composiciones y procedimientos para tratar un trastorno en una neurona motora en un sujeto administrando un vector vírico neurotrópico recombinante que contiene un transgén terapéutico a al menos una región de la región de los núcleos cerebelosos profundos del cerebro del sujeto. La administración se lleva a cabo en condiciones que favorecen la expresión de una cantidad terapéuticamente eficaz del transgén en al menos una subdivisión de la médula espinal y/o de la región del tronco cerebral.

En un aspecto más adicional, la divulgación proporciona composiciones y procedimientos para mejorar los síntomas de un trastorno en una neurona motora en un sujeto administrando un vector vírico neurotrópico recombinante que contiene un transgén terapéutico en la región de la corteza motora del cerebro del sujeto y en condiciones que favorecen la expresión del transgén en una cantidad terapéuticamente eficaz en al menos una subdivisión de la médula espinal y/o del tronco cerebral.

Debe entenderse que la anterior descripción general y la siguiente descripción detallada son a modo de ejemplo y a modo de explicación únicamente y no restringen la invención tal como se reivindica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 es un esquema de cómo los DCN podrían utilizarse para trasportar virus terapéuticos a la médula espinal. Las líneas... [Seguir leyendo]

1. Un vector vírico neurotrópico recombinante que comprende un transgén terapéutico, para uso en el tratamiento de un trastorno de las neuronas motoras en un sujeto, comprendiendo el tratamiento administrar dicho vector vírico a la región de la corteza motora del cerebro o en al menos una región de la región de los núcleos cerebelosos profundos del cerebro, en el que el producto del transgén se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a al menos una subdivisión de la médula espinal y/o a al menos una división del tronco cerebral, y en el que dicho vector vírico neurotrópico recombinante es un vector vírico adenoasociado (vector de AAV) .

2. El vector vírico neurotrópico recombinante de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno de las neuronas motoras en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho vector de AAV se selecciona entre el grupo que consiste en AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, y AAV8.

3. El vector vírico neurotrópico recombinante de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno de las neuronas motoras en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha región de la región de los núcleos cerebelosos profundos del cerebro se selecciona entre el grupo que consiste en la región medial, la región interpuesta, y la región lateral.

4. El vector vírico neurotrópico recombinante de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno de las neuronas motoras en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha administración es bilateral.

5. El vector vírico neurotrópico recombinante de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno de las neuronas motoras en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha subdivisión de la médula espinal se selecciona entre el grupo que consiste en la subdivisión cervical, la subdivisión torácica, la subdivisión lumbar, y la subdivisión sacral.

6. El vector vírico neurotrópico recombinante de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno de las neuronas motoras en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho transgén se administra a todas las subdivisiones de la médula espinal.

7. El vector vírico neurotrópico recombinante de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno de las neuronas motoras en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho transgén se selecciona entre el grupo que consiste en el factor-1 de crecimiento de la insulina (IGF-1) , EPO (eritropoyetina) , calbindina D28, CBP (proteína de unión [CREB] a la proteína de unión al elemento de respuesta del AMPC) , parvalbúmina, HIF1-alfa, SIRT-2, VEGF, SMN-1, SMN-2, y CNTF (factor neurotrófico ciliar) .

8. El vector vírico neurotrópico recombinante de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno de las neuronas motoras en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho trastorno de las neuronas motoras se selecciona entre el grupo que consiste en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , esclerosis lateral primaria (ELP) , atrofia muscular bulbar espinal, ataxia cerebelosa espinal, atrofia muscular espinal y lesión traumática de la médula espinal.

9. El vector vírico neurotrópico recombinante de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno de las neuronas motoras en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho sujeto es un paciente humano.