Terapia con acetato de glatirámero a baja frecuencia.

Un medicamento que comprende acetato de glatirámero para uso en el tratamiento de un paciente que sufre de esclerosis múltiple con recaída-remisión o que haya experimentado un primer episodio clínico y tiene un riesgo grande de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida,

en donde el medicamento es para ser administrado en un régimen de tres inyecciones subcutáneas de una dosis de 40 mg del acetato de glatirámero cada siete días con al menos un día entre cada inyección subcutánea

Terapia con acetato de glatirámero a baja frecuencia

Antecedentes de la invención La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, debilitante del sistema nervioso central (SNC) . La EM ha sido clasificada también como una enfermedad autoinmune. La actividad de la enfermedad de EM puede ser monitorizada por imagen por resonancia magnética (MRI) del cerebro y la acumulación de la discapacidad, así como la tasa y la gravedad de las recaídas.

Hay cinco tipos principales de esclerosis múltiple:

1) Esclerosis múltiple benigna:

La esclerosis múltiple benigna es un diagnóstico retrospectivo que se caracteriza por 1-2 exacerbaciones con recuperación completa, sin discapacidad duradera y sin progresión de la enfermedad 10-15 años después de la aparición inicial. La esclerosis múltiple benigna puede, sin embargo, progresar a otras formas de esclerosis múltiple.

2) Esclerosis múltiple con recaída-remisión (EMRR) :

Pacientes que sufren de EMRR experimentan exacerbaciones o recaídas esporádicas, así como períodos de remisión. Las lesiones y la evidencia de la pérdida de axones pueden o no ser visibles en la RMI en pacientes con EMRR.

3) Esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) :

La EMSP puede evolucionar a partir de la EMRR. Los pacientes aquejados de EMSP tienen recaídas, un grado disminuido de recuperación durante las remisiones, remisiones menos frecuentes y déficit neurológico más pronunciado que los pacientes con EMRR. Ventrículos aumentados, que son marcadores de atrofia del cuerpo calloso, el centro de la línea media y la médula espinal, son visibles en la RMI en pacientes con EMSP.

4) Esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP) :

EMPP se caracteriza por una progresión constante de aumento del déficit neurológico sin ataques distintivos o remisiones. Lesiones cerebrales, daños de la médula espinal difusos y evidencia de la pérdida de axones son evidentes en la RMI de los pacientes con EMPP.

5) Esclerosis múltiple progresiva con recaída (EMPR) :

La EMPR tiene periodos de exacerbaciones agudas que proceden a lo largo de un curso de déficit neurológico aumentado sin remisiones. Las lesiones son evidentes en la RMI de los pacientes que sufren de EMPR (Multiple sclerosis: its diagnosis, symptoms, types and stages, 2003, albany.net/.about .tjc/multiple-sclerosis.html; What are the Types of Multiple Sclerosis?, 2005, <imaginis.com /multiple-sclerosis/types-of-ms.asp? mode = 1>) .

La esclerosis múltiple progresiva crónica es un término que se utiliza para referirse colectivamente a EMSP, EMPP y EMPR (Types of Multiple Sclerosis (MS) , 2005, <themcfox.com/multiple-sclerosis/types-of-ms/types-of-multi-ple-sclerosis.htm>) .Las formas de recaídas de la esclerosis múltiple son EMPS con recaídas superpuestas, EMRR y EMPR.

El acetato de glatirámero (AG) , una mezcla de polipéptidos que no tienen todos la misma secuencia de aminoácidos, se comercializa bajo el nombre comercial de Copaxone®. AG comprende las sales de acetato de polipéptidos que contienen ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina en fracciones de peso molecular medio de 0, 141, 0, 427, 0, 095 y 0, 338, respectivamente. El peso molecular medio de Copaxone® es entre 5.000 y 9.000 daltones. ("Copaxone", Physician´s Desk Reference, (2005) , MedicalEconomics Co., Inc., (Montvale, NJ) , 3115) . Químicamente, el acetato de glatirámero designa (la sal del) acetato del polímero del ácido L-glutámico con Lalanina, L-lisina, y L-tirosina.

Su fórmula estructural es:

Copaxone® ("Copaxone", Full Prescribing Information, (Februar y , 2009) , FDA Marketing Label) (20 mg de acetato de glatirámero inyección diaria) es una terapia aprobada para los pacientes con esclerosis múltiple con recaída

remisión (EMRR) , incluidos los pacientes que han experimentado un primer episodio clínico y tienen características de RMI consistentes con la esclerosis múltiple.

AG también se ha descrito para uso en el tratamiento de otras enfermedades autoinmunes (publicación del documento de patente de los Estados Unidos Nº 2002/0055466 A1 (R. Aharoni et al.) , Inflammtor y non-autoimmune diseases (publicación del documento de patente de los Estados Unidos N º 2005/0014694 A1 (V. Wee Yong et al.) , y el documento de solicitud de patente de los Estados Unidos Nº 2002/0077278 A1, publicado el 20 de junio 2002 (Young et al.) ) y otras enfermedades (publicación del documentos de patente de los Estados Unidos Nº 2003/0004099 A1 y 2002/0037848A1 (Eisenbach-Schwartz, et al.) ; documento de patente de los Estados Unidos Nº 6514938Bl, expedida el 04 de febrero 2003 (Gad et al.) ; la publicación del documento de patente Internacional PCT Nº WO 01/60392, publicado el 23 de agosto 2001 (Gilbert et al.) ; la publicación internacional PCT Nº WO 00/27417, publicado el 19 de Mayo, 2000 (Aharoni et al.) ; y la publicación del documento de patente Internacional PCT Nº WO 01/97846, publicado el 27 de diciembre 2001 (Moses et al.) . El documento de patente de los Estados Unidos US2007/0161566 A1 da a conocer el tratamiento de una forma de esclerosis múltiple con recaída vía la administración subcutánea de acetato de glatirámero en el nivel de dosis de 40 mg diario. La administración cada dos días también se reivindica.

Se ha demostrado que la dosis de 20 mg al día por vía subcutánea (sc) reduce el número total de lesiones resaltadas en los pacientes con EM, medido por RMI (G. Comi et al., European/Canadian Multicenter, Double-Blind, randomized, Placebo-Controlled Study of the Effects of Glatiramer Acetate on Magnetic Resonance Imaging-Measured Disease Activity and Burden in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis, Ann. Neurol. 49:290297 (2001) ) .

Los datos de seguridad acumulados para AG en los ensayos clínicos muestran que el fármaco es seguro y bien tolerado.

Se da a conocer un régimen eficaz de dosificación de baja frecuencia de administración de AG a los pacientes que sufren de una forma de esclerosis múltiple con recaídas, incluyendo pacientes que han experimentado un primer episodio clínico y tienen características de RMI consistentes con la esclerosis múltiple.

Compendio de la invención La invención proporciona un medicamento que comprende acetato de glatirámero para uso en el tratamiento de un paciente que sufre de esclerosis múltiple con recaída-remisión o que ha experimentado un primer episodio clínico y está en alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida en donde el medicamento es para ser administrado en un régimen de tres inyecciones subcutáneas de una dosis de 40 mg de acetato de glatirámero cada siete días con al menos un día entre cada inyección subcutánea.

La invención también proporciona acetato de glatirámero para su uso en un régimen de tres inyección subcutáneas de una dosis de 40 mg de glatirámero en siete días con al menos un día entre cada inyección subcutánea para el tratamiento de un paciente que sufre de esclerosis múltiple con recaída-remisión o que ha experimentado un primer episodio clínico y se determina que está en alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida.

Descripción detallada de la invención Esta invención proporciona un método para aliviar los síntomas de esclerosis múltiple con recaída-remisión en un paciente humano que sufre de esclerosis múltiple con recaída-remisión o un paciente que ha experimentado un primer episodio clínico y se determina que está en alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida que comprende administrar al paciente humano tres inyecciones subcutáneas de una dosis terapéuticamente eficaz de acetato de glatirámero durante un período de siete días con al menos un día entre cada inyección subcutánea con el fin de aliviar con ello los síntomas del paciente, tales síntomas se describen a continuación.

Según la invención, son tres inyecciones cada siete días y debe haber al menos un día entre cada inyección. En una realización adicional los programas de inyección posibles incluyen Día 1, Día 3, Día 5; Día 1, Día 3, Día 6; Día 1, Día 3, Día 7; Día 1, Día 4, Día 6; Día 1, Día 4, Día 7; Día 1, Día 5, Día 7; Día 2, Día 4, Día 6; Día 2, Día 4, Día 7; Día 2, Día 5, Día 7; o Día 3, Día 5, Día 7.

En una realización, el alivio de los síntomas comprende la reducción de la frecuencia de las recaídas.

En otra forma de realización, el alivio de los síntomas comprende la reducción del promedio del número acumulado de lesiones realzadas con Gd en el cerebro del paciente.

En otra forma de realización, el alivio de... [Seguir leyendo]

1. Un medicamento que comprende acetato de glatirámero para uso en el tratamiento de un paciente que sufre de esclerosis múltiple con recaída-remisión o que haya experimentado un primer episodio clínico y tiene un riesgo grande de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida, en donde el medicamento es para ser administrado en un régimen de tres inyecciones subcutáneas de una dosis de 40 mg del acetato de glatirámero cada siete días con al menos un día entre cada inyección subcutánea.

2. Acetato de glatirámero para uso en un régimen de tres inyecciones subcutáneas de una dosis de 40 mg de acetato de glatirámero cada siete días con al menos un día entre cada inyección subcutánea para uso en el tratamiento de un paciente que sufre de esclerosis múltiple con recaída-remisión o que haya experimentado un primer episodio clínico y tiene un riesgo grande de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida.

3. El medicamento para uso según la reivindicación 1, o acetato de glatirámero para su uso según la reivindicación 2, en donde el tratamiento comprende la reducción de la frecuencia de recaídas, reducción del promedio del número acumulado de lesiones realzadas por Gd en el cerebro del paciente, reducción del promedio del número de lesiones T2 nuevas en el cerebro del paciente, reducción del número acumulado de lesiones T1 ponderadas en imágenes realzadas, reducción de la atrofia cerebral en el paciente, aumento del tiempo hasta una recaída confirmada en el paciente, reducción del número total de recaídas confirmadas en el paciente, reducción de la actividad de progresión de la enfermedad monitorizada por RMI en el paciente, reducción del volumen total de lesiones T2 en el paciente, reducción del número de nuevas lesiones hipointensas T1 en imágenes realzadas en el paciente, reducción del volumen total de lesiones hipointensas T1 en imágenes realzadas, reducción del nivel de discapacidad medido por la puntuación EDSS en el paciente, reducción del cambio en la puntuación EDSS en el paciente, reducción del cambio en el índice de ambulación en el paciente, reducción en el nivel de discapacidad medido por el cuestionario EuroQoL (EQ5D) en el paciente, o reducción del nivel de discapacidad medido por el cuestionario de impedimento de la productividad y actividad laboral – estado general de salud (WPAI-GH) en el paciente.

4. El medicamento para uso según la reivindicación 1, o acetato de glatirámero para su uso según la reivindicación 2, en donde se reduce la frecuencia de reacción inmediatamente después de la inyección o de reacción en el lugar de la inyección en relación a la frecuencia experimentada con la administración subcutánea diaria de 20 mg de acetato de glatirámero.

5. El medicamento para uso según la reivindicación 1, o acetato de glatirámero para su uso según la reivindicación 2, en donde la tolerancia en el paciente se incrementa en relación con la administración subcutánea diaria de 20 mg de acetato de glatirámero, en donde el aumento de la tolerancia comprende la reducción de la frecuencia de reacción inmediata después de la inyección o la frecuencia reducida de reacción en el lugar de la inyección, cada una con respecto a la frecuencia experimentada con la administración subcutánea diaria de 20 mg de acetato de glatirámero.

6. El medicamento o acetato de glatirámero, para uso según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde la reacción inmediatamente después de la inyección es palpitaciones, sensación de calor, rubor, sofocos, taquicardia, dificultad para respirar, malestar en el pecho, dolor en el pecho, el pecho no cardíaco, astenia, dolor de espalda, infección bacteriana, escalofríos, quiste, edema facial, fiebre, síndrome gripal, infección, eritema en el lugar de la inyección, hemorragia en el lugar de la inyección, induración en el lugar de la inyección, inflamación en el lugar de la inyección, tumefacción en el lugar de la inyección, dolor en el lugar de inyección, prurito en el lugar de la inyección, urticaria en el lugar de la inyección, ronchas en el lugar de la inyección, dolor de cuello, dolor, migraña, síncope, taquicardia, vasodilatación, anorexia, diarrea, gastroenteritis, trastornos gastrointestinales, náuseas, vómitos, equimosis, edema periférico, artralgia, agitación, ansiedad, confusión, caída de pie, hipertonía, nerviosismo, nistagmus, trastornos del discurso, temblor, vértigo, bronquitis, disnea, laringismo, rinitis, eritema, herpes simple, prurito, erupción cutánea, nódulos en la piel, sudoración, urticaria, dolor de oído, trastornos de la visión, dismenorrea, urgencia urinaria o moniliasis vaginal.

7. El medicamento o acetato de glatirámero, para el uso según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde la reacción en el lugar de inyección es el eritema, hemorragia, induración, inflamación, tumefacción, dolor, prurito, urticaria, o ronchas que se producen inmediatamente alrededor del lugar de la inyección.

8. El medicamento para uso según una cualquiera de la reivindicación 1 o reivindicaciones 3-8, en donde el medicamento es una composición farmacéutica que comprende 40 mg/ml de acetato de glatirámero.

9. El medicamento para uso según una cualquiera de la reivindicación 1 o reivindicaciones 3-8 o acetato de glatirámero para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en donde el tratamiento comprende la reducción de la frecuencia de las recaídas en el paciente.

10. El medicamento para uso según una cualquiera de la reivindicación 1 o las reivindicaciones 3-8, para su uso en la reducción de la frecuencia de las recaídas en un paciente humano que sufre de esclerosis múltiple con recaída-remisión.

11. El acetato de glatirámero para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2-7 para reducir la frecuencia de las recaídas en un paciente humano que sufre de esclerosis múltiple con recaída-remisión.

12. El medicamento para uso de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 o las reivindicaciones 3-8,

para su uso en el tratamiento de un paciente humano que ha experimentado un primer episodio clínico y está en alto 5 riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida.

13. El acetato de glatirámero para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2-7 para tratar a un paciente humano que ha experimentado un primer episodio clínico y está en alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida.

14. El medicamento para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-9, 10 o 12, o acetato de

glatirámero para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2-7, 9, 11 o 13, en donde el paciente ha experimentado un primer episodio clínico y está en alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida, y en donde el paciente tiene al menos 1 lesión cerebral detectable mediante un escaneo de resonancia magnética sugestivo de esclerosis múltiple.

15. El medicamento para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-10, 12 o 14, o acetato de glatirámero para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2-7, 9, 11 o 13-14, en donde el acetato de glatirámero se administra usando una jeringa prellenada de autoadministración.