Sistema terapéutico transdérmico para la administración de rivastigmina.

Rivastigmina para su uso en un matodo para la prevencion, tratamiento o retard° de la progresiOn de demencia oenfermedad de Alzheimer,

en donde la rivastigmina se administra en un ITS y la dosis inicial es la de un ITS bicapade 5 cm2 con una dosis cargada de 9 mg de rivastigmina, en donde una capa:

tiene un peso por unidad de area de 60 g/m2 y la siguiente composicion:

base libre de rivastigmina

Durotak® 387-2353 (adhesivo de poliacrilato)

Plastoid® B (copolimero de acrilato)

Vitamina E

30,0% en peso

49,9% en peso

20,0% en peso

0,1% en peso

y en donde dicha capa esta provista de una capa de adhesivo de silicona que tiene un peso por unidad de area de30 g/m2 de acuerdo con la siguiente composici6n:

Bio-PSA® Q7-4302 (adhesivo de silicona)

Aceite de silicona

Vitamina E

Sistema terapéutico transdérmico para la administración de rivastigmina La presente invención se refiere a rivastigmina, en forma de base libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de prevención, tratamiento o retardo de progresión de la demencia o de la enfermedad de Alzheimer, en donde la rivastigmina se administra en un Sistema Terapéutico Transdérmico y la dosis inicial es como se define en la reivindicación 1.

Antecedentes de la invención Los Sistemas Terapéuticos Transdérmicos (TTS) y su fabricación son conocidos en general en el estado de la técnica. El documento EP 1 047 409 divulga un TTS que contiene rivastigmina y un antioxidante. El documento GB 2 203 040 divulga un TTS que contiene rivastigmina y un polímero hidrofílico.

Estos TTS tienen propiedades valiosas. Sin embargo, existe una necesidad de un TTS adicional que muestre propiedades mejoradas. En particular, existe una necesidad de proporcionar un TTS que mejore el cumplimiento, la adhesión, la tolerabilidad y/o la seguridad.

El documento DE 199 18 106 A1 divulga un TTS que comprende al menos un agente farmacéutico activo y un adhesivo sensible a la presión de poliacrilato ácido neutralizado, en donde se describe la rivastigmina como un agente farmacéutico activo adecuado.

El documento Pharmaceutical Research de Tse Francis L. S. et aL, vol. 15 , núm.10 (1995 ) , páginas 1614-1620, divulga la administración transdérmica, oral e intravenosa de rivastigmina a cerdos enanos.

Así, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un TTS con propiedades de cumplimiento, adhesión, tolerabilidad y/o seguridad mejoradas.

Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar un -TTS que tenga una cantidad relativamente grande de principio activo y que tenga una fuea adhesiva que asegure una aplicación segura durante la totalidad del período de aplicación.

Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar un TTS que tenga una cantidad relativamente grande de principio activo sin que tenga una extensión inadecuadamente grande.

Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar un TTS que muestre propiedades adhesivas mejoradas sin cambios en el perfil de liberación del principio activo.

Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar un método de tratamiento y una (s) formulación (es) de liberación controlada que mejore (n) la eficacia y la tolerabilidad de la rivastigmina.

Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar un método de tratamiento y una (s) formulación (es) de liberación controlada que reduzca (n) sustancialmente el tiempo y los recursos necesarios para administrar rivastigmina con beneficio terapéutico.

Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar un método de tratamiento y una (s) formulación (es) de liberación controlada que mejore (n) sustancialmente el cumplimiento de la terapia con rivastigmina.

Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar un método de tratamiento y una (s) formulación (es) de liberación controlada que tenga (n) una variación inter-individuo sustancialmente menor con relación a concentraciones de rivastigmina en plasma requeridas para producir un beneficio terapéutico sin efectos colaterales inaceptables.

Todo esto se ha conseguido mediante un TTS según se define en las reivindicaciones anexas.

Sumario de la invención Las realizaciones de la presente invención se exponen en la reivindicación independiente anexa.

En un aspecto, la presente invención proporciona rivastigmina, en forma de base libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de prevención, tratamiento o retardo de progresión de la demencia o de la enfermedad de Alzheimer, en donde la rivastigmina se administra en un TTS y la dosis inicial es como se define en la reivindicación 1.

La Figura 1 muestra un diagrama que ilustra las diferentes fuerzas adhesivas de un TTS que tiene una capa de adhesivo adicional de silicona (TTS #2) , y de un TTS que no tiene ninguna capa de adhesivo adicional de silicona (TTS #1) .

la Figura 2 muestra un gráfico que ilustra las diferentes tasas de permeabilidad de rivastigmina a través de la piel humana de grosor completo, administrada por medio de un TTS que tiene una capa de adhesivo adicional de silicona (TTS #2) o de un TTS que no tiene ninguna capa de adhesivo adicional de silicona (TTS #1) .

la Figura 3 muestra un gráfico que ilustra las diferentes tasas de permeabilidad de rivastigmina a través de una membrana de EVA, administrada por medio de un TTS que tiene una capa de adhesivo adicional de silicona (TTS #2) o de un TTS que no tiene ninguna capa de adhesivo adicional de silicona (TTS #1 ) .

la Figura 4 muestra un gráfico que ilustra los perfiles PK en plasma tras la administración de cápsulas (arriba) o de un TTS#2 (abajo) .

Pruebas con principios activos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer han mostrado sorprendentemente que se puede aplicar una línea de silicona adhesiva a una matriz de depósito pobremente adhesiva, incrementando con ello significativamente las propiedades adhesivas de la preparación sin afectar a las propiedades termodinámicas del TTS, es decir, sin reducir la liberación de principio activo procedente de la matriz y su permeabilidad a través de la piel.

los hallazgos de las pruebas sobre aplicación transdérmica de principios activos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer llevadas a cabo por la solicitante, pueden ser por supuesto transferidos a otros grupos de principios activos. Se puede afirmar por lo tanto, en general, que para muchos principios activos, una proporción creciente de principio activo en la matriz de polímero adhesivo del TTS reduce significativamente las propiedades adhesivas del TTS si dichos principios activos son sólidos a temperatura ambiente. Normalmente, si los principios activos están en estado líquido a temperatura ambiente, se tienen que añadir grandes cantidades de los denominados "polímeros espesantes" (por ejemplo, derivados de celulosa o de poliacrilato) con el fin de obtener una procesabilidad mecánica de los polímeros, lo que da también como resultado una reducción de las propiedades adhesivas.

En una realización, la presente divulgación proporciona un TTS que comprende una capa de soporte, una capa de defjósito que contiene al menos un principio activo y un polímero, una capa adhesiva que comprende un polímero de silicona, y un adherente.

Un TTS conforme a la divulgación muestra propiedades adhesivas mejoradas. Además, y de manera muy sorprendente, el TTS así obtenido tiene esencialmente el mismo perfil de liberación cuando se compara con un TTS estándar.

la presente invención se refiere además a mejorar sustancialmente la eficacia y la tolerabilidad de la rivastigmina,

mediante aplicación de un TTS comprendido en el intervalo de 2 a 50 cm , proporcionando dicha formulación una concentración media máxima en plasma de aproximadamente 1 a 30 ng/ml entre una media de aproximadamente 2 a 16 horas después de la aplicación, y un AUC24h de aproximadamente 25 a 450 ng·h/ml después de una administración "00" repetida (es decir, ' una vez al día) .

Un TTS según se utiliza en la invención muestra de manera completamente sorprendente una tolerabilidad mejorada, particularmente en eventos gastrointestinales adversos tales Como náuseas -yvómitos, en relaoión con niveles de exposición equivalentes (AUC24h) de cápsulas Exelon®.

A menos que se indique lo contrario, las expresiones usadas en la presente invención tienen el siguiente significado:

la expresión "sistema terapéutico transdérmico" indica cualquier dispositivo que sea capaz de liberar un principio farmacéuticamente activo a través de la piel. Esto incluye particularmente dispositivos auto-adhesivos tales como los parches.

la expresión de indica la capa alejada de la piel. Esta capa es con preferencia impermeable al principio activo. Se puede usar cualquier material o combinación de materiales que sean adecuados. Por ejemplo, se puede emplear polietileno-tereftalato (PET) , polietileno, polipropileno, poliuretano, etc.

la expresión de indica una capa que contiene uno o más principios activos en relación con uno o más polímeros. En una realización preferida, la capa de depósito comprende un principio activo en forma de matriz

de polímero.

la expresión y un adherente. de adhesivo" indica la capa que se enfrenta a la piel. la capa comprende un polímero de silicona

la expresión... [Seguir leyendo]

1. Rivastigmina para su uso en un método para la prevención, tratamiento o retardo de la progresión de demencia o enfermedad de Alzheimer, en donde la rivastigmina se administra en un TTS y la dosis inicial es la de un TTS bicapa 5 de 5 cm2 con una dosis cargada de 9 mg de rivastigmina, en donde una capa: tiene un peso por unidad de área de 60 g/m2 y la siguiente composición: base libre de rivastigmina 30, 0% en peso Durotak.

38. 2353 (adhesivo de poliacrilato) 49, 9% en peso Plastoid® B (copolímero de acrilato) 20, 0% en peso Vitamina E 0, 1% en peso y en donde dicha capa está provista de una capa de adhesivo de silicona que tiene un peso por unidad de área de 30 g/m2 de acuerdo con la siguiente composición:

Bio-PSA® Q7-4302 (adhesivo de silicona) 98, 9% en peso Aceite de silicona 1, 0% en peso 15 Vitamina E 0, 1% en peso

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