Sales de estroncio solubles en agua para su uso en el tratamiento de afecciones del cartílago y/o de los huesos.

Una sal de estroncio que tiene una solubilidad en agua a temperatura ambiente en el intervalo de 1 g/l a 100 g/l para uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad y/o afecciones del cartílago y/o los huesos que originan una desregulación del metabolismo del cartílago y/o de los huesos en un mamífero,

en donde el mamífero se selecciona de un ser humano hembra o varón adulto, adolescente o un niño, y en donde la enfermedad y/o afecciones del cartílago y/o los huesos que originan una desregulación del metabolismo del cartílago y/o los huesos se seleccionan de la osteoporosis, osteopenia, enfermedad de Paget, lesiones osteolíticas producidas por metástasis ósea, pérdida ósea debida a la deficiencia de la hormona esteroide sexual, anormalidades óseas causadas por la terapia del cáncer, osteopenia o osteoporosis inducida por inmovilización, osteoporosis o osteopenia inducida por glucocorticoides, osteoporosis del síndrome de seudoglioma, osteoporosis juvenil idiopática, o para la mejora de la curación de fracturas después de la fractura traumática o no traumática,

y en donde la sal de estroncio se selecciona del grupo que consiste en el succinato de estroncio, glutamato de estroncio, aspartato de estroncio, maleato de estroncio, piruvato de estroncio, y alfa-cetoglutarato de estroncio.

Sales de estroncio solubles en agua para su uso en el tratamiento de afecciones del cartílago y/o de los huesos Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de afecciones específicas del cartílago y/o de los huesos.

La presente invención también se refiere a un método mejorado para la preparación de la sal de estroncio del ácido glutámico.

Antecedentes de la invención La osteoporosis es la forma más común de enfermedad ósea metabólica en los seres humanos. Es una afección que afecta a un gran número de personas en todo el mundo, y como se establece que el número de personas de edad aumentará dramáticamente en las próximas décadas en la mayoría de los países, la prevalencia y el impacto de la osteoporosis también aumentará. La enfermedad se caracteriza patológicamente por una disminución absoluta en la cantidad de masa ósea y la calidad estructural del hueso, y clínicamente por el aumento de la susceptibilidad a las fracturas. De hecho, la osteoporosis es la causa subyacente más importante de fracturas del esqueleto en mujeres de mediana edad tardía y ancianos.

En general, hay dos tipos de osteoporosis: primaria y secundaria. La osteoporosis secundaria es el resultado de un proceso o agente de enfermedad identificable. Sin embargo, aproximadamente el 90% de todos los casos de osteoporosis son de osteoporosis idiopática primaria. Tal osteoporosis primaria incluye la osteoporosis posmenopáusica, la osteoporosis asociada a la edad (que afecta a la mayoría de las personas mayores de 70 a 80 años) , y la osteoporosis idiopática que afecta a hombres y mujeres de mediana edad y a hombres y mujeres más jóvenes.

Se cree que el mecanismo de la pérdida ósea en la osteoporosis implica un desequilibrio en el proceso de remodelación ósea. La remodelación ósea se produce durante toda la vida, renovando el esqueleto y manteniendo la resistencia del hueso. Esta remodelación está mediada por células especializadas del tejido óseo, llamadas "osteoclastos" y "osteoblastos". Los osteoclastos (células de disolución o resorción ósea) son responsables de la resorción de una porción de hueso dentro de la matriz ósea, durante el proceso de resorción. Después de la resorción, los osteoclastos están seguidos por la aparición de osteoblastos (células formadoras de hueso) , que a continuación, rellenan la parte reabsorbida con hueso nuevo.

La formación de los dos tipos de células, así como su actividad en el hueso están por lo general fuertemente acopladas y bien reguladas con el fin de mantener el equilibrio del esqueleto y la integridad estructural de los huesos. Sin embargo, en personas con osteoporosis se desarrolla un desequilibrio en este proceso de remodelación, lo que resulta en la pérdida de hueso a un ritmo más rápido que la creación del hueso.

El factor de riesgo más importante para la osteoporosis es la deficiencia de estrógenos que ocurre naturalmente en la menopausia. La disminución de la producción endógena de estrógenos conduce a una elevada actividad metabólica en el tejido óseo donde el aumento de la resorción ósea mediada por los osteoclastos supera el aumento más modesto en la formación de hueso dando como resultado una pérdida neta de hueso. El número real de personas afectadas crecerá a un ritmo mayor que la tasa simple de crecimiento de la población, debido a que el envejecimiento de la población está aumentando de forma desproporcionada en el segmento mayor de la población, mientras que la edad de inicio de la menopausia se ha mantenido constante. En las últimas décadas ha habido también un avance sustancial en la capacidad de predecir y controlar la osteoporosis, ya que los métodos para la medición de la densidad mineral ósea (DMO) han mejorado y se han desarrollado y puesto a disposición para el uso clínico de rutina nuevos marcadores bioquímicos específicos de la resorción y la formación del hueso.

También se han desarrollado nuevos agentes farmacéuticos para el tratamiento y/o prevención de la osteoporosis. La mayoría de estos tratamientos están basados en la sustitución del estrógeno endógeno perdido ya sea en forma de terapia de reemplazo hormonal (TRH) o moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM) , o pertenecen a la clase de compuestos llamados bifosfonatos. SERM y especialmente THS se asocia con efectos secundarios significativos, tales como aumento del riesgo de cáncer y enfermedades cardiovasculares, mientras que los bifosfonatos, además de tener un potente efecto antiresorción también disminuyen la formación de hueso en un grado similar, lo que implica que pierden su efecto terapéutico después de pocos años de tratamiento. Por lo tanto, hay una necesidad de agentes que sean eficaces en el tratamiento y / o la profilaxis de la osteoporosis.

SORBERA L.A et al: “STRONTIUM RANELATE TREATMENT AND PREVENTION OF OSTEOPOROSIS BONE RESORPTION INHIBITOR BONE FORMATION STIMULANT”, DRUGS OF THE FUTURE, PROUS SCIENCE, ES,

vol. 28, número 4, 1 de Abril de 2003 (2003-04-01) , páginas 328-335, describe el uso de una sal soluble de estroncio de un ácido orgánico (ranelato de estroncio, un aminoácido substituido con tiofeno que no se produce en la naturaleza) para el tratamiento de la osteoporosis. En los estudios descritos en dicho documento, PREVOS y STATOS, ranelato de estroncio fue administrado una vez al día, véase la tabla I, 1000 mg por vía oral. Dicho documento describe además que el ranelato de estroncio tiene una buena biodisponibilidad. Dicho documento es por tanto la técnica conocida más próxima. El alcance de la invención está limitado por las reivindicaciones adjuntas.

Descripción de la invención

Estudios previos han demostrado que diversos compuestos de estroncio modulan la pérdida ósea en la osteoporosis cuando están presentes a nivel mayor de lo requerido para la fisiología normal de la célula. El efecto se cree que es debido a un efecto estimulador del estroncio en la diferenciación y migración de las células pre-osteoblásticas y en una inhibición directa o mediada por la matriz de la actividad de los osteoclastos por el estroncio (Reginster, JY, Curr pharm Des 2002:8 (21) : 1.907 - 16) En otras palabras el estroncio funciona como un agente anti-resorción y como un agente anabólico. Se conocen diversas sales de estroncio de la técnica anterior, tales como, por ejemplo, el ranelato de estroncio (sal diestróncica del ácido 2 - [N, N-di (carboximetil) amino]-3-ciano-4-carboximetiltiofeno-5-carboxílico) descrita en el documento de patente europea EP-B 0415850. La parte de ranelato del compuesto de estroncio, que deriva del ácido ranélico, es poco probable que tenga un efecto terapéutico hacia las afecciones del cartílago o hueso per se. Otras sales de estroncio conocidas son, por ejemplo, el tartrato de estroncio, fosfato de estroncio, carbonato de estroncio, nitrato de estroncio, sulfato de estroncio y cloruro de estroncio.

Las sales de estroncio de origen natural, tales como las sales de carbonato y sulfato, tienen muy baja solubilidad en agua (0, 15 g /l o más baja a temperatura ambiente) . Por el contrario, otras sales de estroncio, como el cloruro de estroncio, hidróxido de estroncio, nitrato de estroncio, óxido de estroncio y acetato de estroncio tienen solubilidades muy altas en el intervalo de 225-800 g/l en agua. A este respecto las sales de estroncio son muy similares a las correspondientes sales de magnesio y de calcio.

Se han descrito sales de estroncio orgánicas, pero los informes de la literatura sobre este tipo de compuestos se limitan a unos pocos productos. De nuevo en estos casos, las propiedades fisicoquímicas se han notificado que son muy similares a las correspondientes sales de magnesio, de bario y de calcio. Los ácidos carboxílicos pueden formar sales cristalinas estables con metales divalentes alcalinotérreos tales como el estroncio, y son especialmente interesantes los ácidos dicarboxílicos, ya que pueden tener un efecto parcial quelante. Tal formación de complejos puede ser importante en los sistemas biológicos, donde los metales alcalinotérreos, especialmente calcio y magnesio, juegan papeles fisiológicos importantes. Por lo tanto los iones metálicos divalentes pueden existir en una forma de complejo en el medio acuoso en los sistemas biológicos, en lugar de en una forma iónica no ligada y libre. Las constantes de formación de complejos con los metales alcalinotérreos en solución acuosa son más altas para los aminoácidos que para los ácidos hidroxi-carboxílicos y los ácidos no carboxílicos relacionados, lo que sugiere que el grupo amino puede jugar un papel en la formación del complejo.... [Seguir leyendo]

1. Una sal de estroncio que tiene una solubilidad en agua a temperatura ambiente en el intervalo de 1 g/l a 100 g/l para uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad y/o afecciones del cartílago y/o los huesos que originan una desregulación del metabolismo del cartílago y/o de los huesos en un mamífero, en donde el mamífero 5 se selecciona de un ser humano hembra o varón adulto, adolescente o un niño, y en donde la enfermedad y/o afecciones del cartílago y/o los huesos que originan una desregulación del metabolismo del cartílago y/o los huesos se seleccionan de la osteoporosis, osteopenia, enfermedad de Paget, lesiones osteolíticas producidas por metástasis ósea, pérdida ósea debida a la deficiencia de la hormona esteroide sexual, anormalidades óseas causadas por la terapia del cáncer, osteopenia o osteoporosis inducida por inmovilización, osteoporosis o osteopenia inducida por glucocorticoides, osteoporosis del síndrome de seudoglioma, osteoporosis juvenil idiopática,

o para la mejora de la curación de fracturas después de la fractura traumática o no traumática, y en donde la sal de estroncio se selecciona del grupo que consiste en el succinato de estroncio, glutamato de estroncio, aspartato de estroncio, maleato de estroncio, piruvato de estroncio, y alfa-cetoglutarato de estroncio.

2. Una sal de estroncio para uso según la reivindicación 1, en donde la sal de estroncio es el succinato de estroncio.

3. Una composición farmacéutica que comprende una sal de estroncio según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2.

4. Una composición farmacéutica para uso según la reivindicación 3, en donde la composición farmacéutica está en la forma de comprimidos, cápsulas, sobres, polvos, pelets, gránulos, granulados, mezclas, jarabes, soluciones, suspensiones o emulsiones para la administración oral.

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