Uso de un compuesto que contiene estroncio (a) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad ósea osteonecrótica en un mamífero

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento y/o la profilaxis de condiciones necróticas óseas y composiciones farmacéuticas para uso en dichos tratamientos. 5

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las afecciones necróticas óseas, tales como osteonecrosis idiopática o secundaria, necrosis ósea avascular, isquemia ósea/osteonecrosis inducida por glucocorticoides, enfermedad de Legg-Calve-Perthes y necrosis de la cabeza del fémur son afecciones debilitantes graves. Estas afecciones pueden estar asociadas con intervenciones médicas tales como terapia con glucocorticoides a dosis elevada y diversos tratamientos para HIV/SIDA, o pueden presentarse espontáneamente en individuos sensibles o como consecuencia de otras enfermedades tales como el síndrome de Cushing, enfermedades de almacenamiento (a saber la enfermedad de Gauchers), hemoglobinopatías (v.g. enfermedad de células falciformes), pancreatitis, condiciones disbáricas o traumatismos (v.g. dislocación o fractura).

La osteonecrosis se caracteriza por rasgos histopatológicos diferenciados evidentes en las radiografías o escáneres de los huesos. Aunque los métodos diagnósticos para su identificación han mejorado en los últimos años con la introducción de nuevas técnicas MRI sensibles de alta resolución y otras técnicas de obtención de imágenes, no se ha desarrollado todavía ningún agente terapéutico o intervención médica eficaz para prevenir y/o tratar esta afección.

Varias situaciones patológicas pueden inducir afecciones osteonecróticas, pero entre las situaciones clínicas más comunes se encuentran el uso de glucocorticoides a dosis altas y tratamientos con compuestos inductores de apoptosis, tales como los tratamientos anti-retrovirales a dosis altas administrados a los pacientes infectados por HIV. 20

Brousse, en XP008040683 describe tratamientos de varias complicaciones osteoarticulares para corticoterapia. La única mención del estroncio aparece en conexión con el desarrollo de productos que contienen estroncio para el tratamiento de la osteoporosis.

Aunque la mayoría de los sitios esqueléticos pueden verse afectados por osteonecrosis, la afección se encuentra más comúnmente en el hueso de la cabeza del fémur por debajo de la superficie articular de la articulación de la cadera. La 25 intervención médica de elección sigue siendo la cirugía ortopédica, donde el área necrótica ósea y las estructuras afectadas de la articulación se eliminan y reemplazan con un implante adecuado. En algunos pacientes con enfermedad necrótica ósea, tales como jóvenes o pacientes con afecciones médicas graves, puede ser muy problemático realizar este tipo de cirugía ortopédica, y por consiguiente existe una necesidad médica no satisfecha de nuevas terapias médicas para profilaxis y/o tratamiento de la enfermedad necrótica ósea. 30

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con ello, la presente invención se refiere a un tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad ósea osteonecrótica en un mamífero que se encuentra en necesidad de ello, tal como, v.g., osteonecrosis idiopática o secundaria, necrosis ósea avascular, isquemia ósea/osteonecrosis inducida por glucocorticoides, enfermedad de Legg-Calve-Perthes y necrosis de la cabeza del fémur, comprendiendo el método administrar al mamífero una dosis eficaz de un 35 compuesto que contiene estroncio (a).

Como se ha descrito arriba, una de las causas comunes de enfermedades osteonecróticas óseas es el tratamiento con agentes terapéuticos que se sabe o se sospecha inducen apoptosis y/o necrosis de las células óseas, conduciendo con ello a una enfermedad ósea osteonecrótica. De acuerdo con ello, la presente invención se refiere también a un método para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad ósea osteonecrótica, tal como, v.g., osteonecrosis idiopática o 40 secundaria, necrosis ósea avascular, isquemia ósea/osteonecrosis inducida por glucocorticoides y necrosis de la cabeza del fémur, en un mamífero que va a ser o está siendo tratado con un agente terapéutico (b) que se sabe o se sospecha induce apoptosis y/o necrosis de las células óseas, comprendiendo el método administrar un compuesto que contiene estroncio (a) en combinación con (b).

La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones 45 osteonecróticas óseas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

La osteonecrosis es distinta de la mayoría de las restantes enfermedades metabólicas óseas, en el sentido de que la patofisiología de la enfermedad implica un elemento vascular y una regulación del metabolismo esquelético, distinta de la observada en, v.g., la osteoporosis. Se ha comunicado que algunas terapias de la osteoporosis, tales como, v.g., la 50 administración de bisfosfonatos, pueden estar asociadas de hecho con un riesgo incrementado de desarrollo de osteonecrosis (Robinson NA & Yeo JF. Ann Acad Med Singapore. 2004; 33 (4 Suppl):48-9; Greenberg, MS. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004;98:259-60). De acuerdo con ello, no parece que la totalidad de las terapias de la osteoporosis utilizadas comúnmente puedan ser útiles en el tratamiento de la osteonecrosis.

Sin embargo, los autores de la presente invención han demostrado la eficacia terapéutica de una sal de estroncio no radiactiva en un modelo de osteonecrosis, y de acuerdo con ello, la administración de un compuesto no radiactivo que contiene estroncio puede representar de hecho un enfoque nuevo e importante para la profilaxis así como para el tratamiento de una enfermedad ósea osteonecrótica en un mamífero que se encuentra en necesidad de ello, tal como, v.g., osteonecrosis idiopática o secundaria, necrosis ósea avascular, isquemia ósea/osteonecrosis inducida por glucocorticoides, enfermedad de Legg-Calve-Perthes y necrosis de la cabeza del fémur.

Estudios previos han indicado que diversos compuestos de estroncio modulan la pérdida ósea en la osteoporosis. Estudios in vitro han demostrado que el estroncio tiene un efecto estimulador directo en la división y maduración de las células pre-osteoblásticas, y una inhibición directa o mediada por la matriz de la actividad de los osteoclastos (Reginster, JY, Curr Pharm Des 2002: 8 (21): 1907-16). Dicho de otro modo, los datos in vitro indican que el estroncio funciona a la vez 10 como un agente anti-resorción y agente anabólico. Se conocen por la técnica anterior diversas sales de estroncio, tales como, v.g., lactato de estroncio, cloruro de estroncio y ranelato de estroncio (sal diestróncica del ácido 2-[N,N-di(carboximetil)amino]-3-ciano-4-carboximetiltiofeno-5-carboxílico) descritas en EP-B 0415850. Otras sales de estroncio conocidas son v.g., tartrato de estroncio, lactato de estroncio, fosfato de estroncio, carbonato de estroncio, nitrato de estroncio y sulfato de estroncio. 15

El hueso está constituido por una matriz orgánica que comprende predominantemente colágeno tipo I, y una fase inorgánica que comprende fosfato de calcio y carbonato de calcio. Las proteínas de la matriz ósea son sintetizadas por los osteoblastos. La formación de la matriz orgánica ósea sirve a su vez como un entramado para precipitación de las sales inorgánicas de calcio de la matriz ósea mineral, y da al hueso su resistencia estructural. La degradación del hueso está mediada casi exclusivamente por los osteoclastos multinucleares, que secretan ácidos responsables de la disolución de 20 la matriz inorgánica ósea y enzimas responsables de la degradación de las proteínas de matriz orgánica ósea.

Normalmente, los procesos de resorción ósea y formación de hueso están íntimamente acoplados. Así, cuando se reduce la resorción ósea, v.g., por un agente anti-resorción, tal como un bisfosfonato, la formación de hueso se reducirá también en una proporción prácticamente similar. Inversamente, si se incrementa la formación de hueso v.g. por un tratamiento anabólico tal como la hormona PTH, el reclutamiento y la actividad de los osteoclastos se regularán también 25 en sentido creciente. Se ha comunicado que el estroncio tiene capacidad para desacoplar los procesos de formación y resorción ósea, dando así como resultado un balance óseo positivo neto sostenido. Esto es debido a las acciones combinadas del ion estroncio para reducir la resorción ósea y para aumentar o estabilizar la formación de hueso.

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1. Uso de un compuesto que contiene estroncio (a) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad ósea osteonecrótica en un mamífero.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la enfermedad ósea osteonecrótica es osteonecrosis idiopática o secundaria, necrosis ósea avascular, isquemia ósea/osteonecrosis inducida por glucocorticoides, enfermedad de Legg-Calve-Perthes o necrosis de la cabeza del fémur.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual la dosis diaria de estroncio es al menos 0,01 g.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual la dosis diaria de estroncio es al menos 0,025 g, al menos 0,050 g, al menos 0,075 g, al menos 0,1 g, al menos 0,2 g, al menos 0,3 g, al menos 0,4 g o al menos 0,5 g.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual la dosis diaria de estroncio es de 0,01 a 2 g tal como desde 0,1 a 2 10 g, desde 0,1 a 1 g, desde 0,15 a 0,5 g, desde 0,3 a 2 g o desde 0,5 a 2 g.

6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para administración una o más veces al día.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6 para la administración de 2 a 5 veces al día.

8. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para administración por la vía enteral o parenteral o por administración tópica. 15

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 para administración por la vía oral.

10. Uso de un compuesto que contiene estroncio (a) en combinación con un agente terapéutico (b) que se sabe o se sospecha induce apoptosis y/o necrosis de las células óseas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad ósea osteonecrótica.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el cual la enfermedad ósea osteonecrótica es osteonecrosis idiopática o 20 secundaria, necrosis ósea avascular, isquemia ósea/osteonecrosis inducida por glucocorticoides o necrosis de la cabeza del fémur.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la apoptosis y/o necrosis de las células óseas conducen a una enfermedad ósea osteonecrótica.

13. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en el cual el tratamiento y/o la profilaxis conducen al 25 menos a una de las condiciones siguientes:

i) reducción de la incidencia o gravedad de la enfermedad ósea osteonecrótica, en donde la incidencia o gravedad de la enfermedad osteonecrótica ósea se reduce al menos en un 5%, tal como, v.g., al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, o al menos 50% en los pacientes tratados con (a) y (b) en combinación, comparada con los pacientes tratados con (b) solo en la misma dosis que (b) en el tratamiento de combinación, 30

ii) reducción de la frecuencia y/o magnitud de los efectos secundarios de (b), en donde los efectos secundarios se definen como cualquier observación clínica relevante concerniente a la enfermedad o afección en el paciente, tal como dolor de huesos, dolor de articulaciones, inmovilidad, deterioro funcional, pérdida ósea o disminución de la densidad ósea mineral (BMD), y en donde la frecuencia y/o magnitud de los efectos secundarios se reduce al menos en un 5%, tal como, v.g., al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40% o al menos 50% en los pacientes tratados 35 con (a) y (b) en combinación, comparada con los pacientes tratados con (b) solo en la misma dosis que (b) en el tratamiento de combinación.

14. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en donde el agente terapéutico (b) es un glucocorticoide y/u otra hormona esteroidal.

15. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en donde el agente terapéutico (b) es un compuesto 40 anti-retroviral, tal como, v.g., efavirenz, efavirenz (Sustiva®), zidovudina (Retrovir®), lamivodina (Epivir®), abacavir (Ziagen®), zalzitabina (Hivid®), didanosina (Videx®), stavudina (Zerit®), tenofovir-disoproxil-fumarato (Viread®), emtricitabina (Emtriva®), fosamprenavir (Lexiva®), nevirapina (Viramune®), delavirdina (Rescriptor®), capravirina, enfuvirtida (Fuzeon®), saquinavir (Invirase®, Fortovase®), ritonavir (Norvir®), indinavir (Crixivan®), tipranavir, amdoxovir, elvucitabina, atazanivir (Reyataz®), nelfinavir (Viracept®), amprenavir (Agenerase®), PRO-542, TMC-114, TMC-125, BMS-56190, 45 DPC-0830.

16. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en el cual el agente terapéutico (b) es un bisfosfonato.

17. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en el cual la dosis diaria de estroncio es al menos 0,01 g, tal como al menos 0,025 g, al menos 0,050 g, al menos 0,075 g, al menos 0,1 g, al menos 0,2 g, al menos 0,3 g, al menos 0,4 g o al menos 0,5 g o desde 0,01 a 2 g tal como desde 0,1 a 2 g, desde 0,1 a 1 g, desde 0,15 a 0,5 g, 50

desde 0,3 a 2 g o desde 1 a 2 g.

18. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-17, en el cual (a) y (b) están contenidos en una sola composición.

19. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-17, en el cual (a) y (b) están contenidos en composiciones separadas. 5

20. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-19 para administración de (a) y (b) simultánea o secuencialmente.

21. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el compuesto que contiene estroncio (a) se selecciona del grupo constituido por sales de estroncio de un ácido orgánico o inorgánico.

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el cual la sal se encuentra en forma hidratada, anhidra, solvatada, polimorfa, amorfa, cristalina, microcristalina o polímera.

23. Uso de acuerdo con la reivindicación 21 ó 22, en el cual la sal se selecciona del grupo que comprende cloruro de estroncio, carbonato de estroncio, citrato de estroncio, malonato de estroncio, succinato de estroncio, fumarato de estroncio, ascorbato de estroncio, piruvato de estroncio, L-glutamato de estroncio, D-glutamato de estroncio, L-aspartato de estroncio D-aspartato de estroncio, alfa-cetoglutarato de estroncio, lactato de estroncio, tartrato de estroncio, glutarato de estroncio, maleato de estroncio, metanosulfonato de estroncio, bencenosulfonato de estroncio, ranelato de estroncio y mixturas de los mismos.