Composición con estroncio y vitamina D para la profilaxis y/o tratamiento de afecciones de cartílagos y/o huesos.

Una composición farmacéutica que comprende a) un compuesto que contiene estroncio y b) una vitamina D juntocon uno o más excipientes fisiológicamente aceptables,

en la que el compuesto que contiene estroncio seselecciona del grupo que comprende succinato de estroncio, L-aspartato de estroncio, L-glutamato de estroncio,piruvato de estroncio, α-cetoglutarato de estroncio, maleato de estroncio y mezclas de los mismos.

Composición con estroncio y vitamina D para la profilaxis y/o tratamiento de afecciones de cartílagos y/o huesos Campo de la invención La presente solicitud se refiere a un tratamiento de combinación en el que un compuesto que contiene estroncio junto con uno o más principios activos capaces de reducir la incidencia de fracturas óseas y/o incrementar la densidad ósea y/o mejorar la cicatrización de huesos fracturados y/o mejorar la calidad del hueso se administran para usar en el tratamiento y/o profilaxis de afecciones de cartílagos y/o huesos.

Antecedentes de la invención La osteoporosis es la forma más habitual de enfermedad ósea metabólica en los seres humanos. Se trata de una afección que afecta a un gran número de personas en todo el mundo y, puesto que el número de personas de edad avanzada va a aumentar drásticamente en las próximas décadas en la mayoría de los países, aumentará también la prevalencia y el impacto de la osteoporosis. La enfermedad se caracteriza patológicamente por una disminución absoluta de la cantidad de masa ósea y de la calidad estructural del hueso, y, clínicamente, por una mayor susceptibilidad a sufrir fracturas. De hecho, la osteoporosis es la causa subyacente más importante de las fracturas esqueléticas en las mujeres de edad media o avanzada.

En general, existen dos tipos de osteoporosis: primaria y secundaria. La osteoporosis secundaria es consecuencia de un agente o proceso patológico identificable. No obstante, aproximadamente el 90% de todos los casos de osteoporosis se puede clasificar como osteoporosis primaria idiopática. Este tipo de osteoporosis primaria abarca la osteoporosis posmenopáusica, la osteoporosis asociada con la edad (afecta a la mayoría de las personas de entre 70 y 80 años de edad) y la osteoporosis idiopática, que afecta a hombres y mujeres jóvenes o de edad media.

Se cree que el mecanismo de pérdida ósea en la osteoporosis implica un desequilibrio en el proceso de remodelado del hueso. El hueso se va remodelando a lo largo de la vida, renovando así el esqueleto y manteniendo la fuerza del hueso. Este remodelado lo realizan células especializadas del tejido óseo denominadas “osteoclastos” y “osteoblastos”. Los osteoclastos (células encargadas de la disolución o reabsorción ósea) se encargan de reabsorber una parte del hueso dentro de la matriz ósea durante el proceso de reabsorción. Después de la reabsorción, los osteoclastos van seguidos de la aparición de los osteoblastos (células de generación ósea) , que pasan a completar la parte reabsorbida con hueso nuevo.

La generación de los dos tipos de célula y su actividad en el hueso suelen estar estrechamente relacionadas y bien reguladas a fin de mantener el equilibrio del esqueleto y la integridad estructural de los huesos. No obstante, en las personas con osteoporosis se produce un desequilibrio en este proceso de remodelación que da lugar a una pérdida ósea más rápida que la generación ósea.

El factor de riesgo individual más importante en el caso de la osteoporosis es la deficiencia de estrógenos, que se produce de forma natural durante la menopausia. La reducción de la producción endógena de estrógenos conduce a una mayor actividad metabólica en el tejido óseo, en la que el aumento de la reabsorción ósea realizada por los 35 osteoclastos supera el aumento más discreto de la generación ósea, lo que conduce a una pérdida neta de hueso. La cifra real de personas afectadas crecerá a una velocidad superior a la tasa de crecimiento de la población, porque el envejecimiento de la población está haciendo que el sector de edad más avanzada de la población aumente desproporcionadamente, mientras que la edad de aparición de la menopausia se ha mantenido constante. En las últimas décadas, se han logrado también avances considerables en la capacidad de prever y supervisar la 40 osteoporosis a medida que los métodos para medir la densidad mineral ósea (DMO) han ido mejorando y se han desarrollado nuevos marcadores bioquímicos específicos de la reabsorción y la generación ósea que luego se han puesto a disposición de la práctica clínica diaria. También se han desarrollado nuevos agentes farmacéuticos para el tratamiento y/o la prevención de la osteoporosis. La mayoría de estos tratamientos se basan en la sustitución de los estrógenos endógenos perdidos mediante una terapia de sustitución hormonal (TSH) o moduladores selectivos 45 de los receptores de estrógenos (MSRE) , o bien pertenecen a la clase de compuestos conocida como bisfosfonatos. Los MSRE, y sobre todo la TSH, están asociados a considerables efectos secundarios, como un mayor riesgo de padecer cáncer y enfermedades cardiovasculares. Por otra parte, los bisfosfonatos, además de tener un potente efecto antirreabsorción, reducen la generación ósea en una proporción parecida, lo cual implica que pierden su efecto terapéutico después de varios años de tratamiento. En consecuencia, se necesitan agentes 50 eficaces para el tratamiento y/o la profilaxis de la osteoporosis.

Sorbera y col. "Drugs of the future", vol. 28, No. 4, 01.04.2003 divulgan una combinación de ranelato de estroncio/vitamina D.

Descripción de la invención Como permite la presente invención, para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad de cartílagos y/o de huesos que produce la alteración de la regulación del metabolismo de cartílagos y/o huesos en un mamífero, tal como, por ejemplo, un adulto, adolescente o niño de sexo masculino o femenino, tales como osteoporosis, 5 osteoartritis, osteopetrosis, osteopenia y enfermedad de Paget, hipercalcemia de neoplasia maligna, enfermedad periodontal, hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en la artritis reumatoide, osteodistrofia, miositis osificante, enfermedad de Bechterew, hipercalcemia maligna, lesiones osteolíticas producidas por metástasis ósea, dolor óseo debido a metástasis ósea, pérdida ósea debido a deficiencia de las hormonas esteroides sexuales, anomalías óseas por tratamiento con hormonas esteroides, anomalías óseas producidas por terapias contra el cáncer, 10 osteomalacia, enfermedad de Bechet, hiperostosis, enfermedad ósea metastásica, osteopenia u osteoporosis inducidas por inmovilización, osteopenia u osteoporosis inducidas por glucocorticoides, síndrome de pseudoglioma por osteoporosis, osteoporosis juvenil idiopática, para la mejora de la cicatrización de fracturas tras una fractura traumática o no traumática, los presentes inventores han encontrado que la administración de a) un compuesto que contiene estroncio y b) una vitamina D capaz de reducir la incidencia de fracturas óseas y/o incrementar la densidad

mineral ósea y/o mejorar la cicatrización de hueso fracturado tiene valor profiláctico y/o terapéutico en cuanto a que se pueden obtener uno o más de los siguientes efectos beneficiosos:

i) Una mejora de la biodisponibilidad de a) y/o b) en comparación con la administración de a) solo o b) solo a las mismas dosis,

ii) Una mejora de uno o más parámetros farmacocinéticos de a) y/o b) en comparación con la administración 20 de a) solo o b) solo a las mismas dosis,

iii) obtención de un efecto aditivo o sinérgico de a) y b) en comparación con la administración de a) solo o b) solo a las mismas dosis,

En consecuencia, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende a) un compuesto que contiene estroncio y b) una vitamina D junto con uno o más excipientes fisiológicamente aceptables,

en la que el compuesto que contiene estroncio se selecciona del grupo que comprende succinato de estroncio, Laspartato de estroncio, L-glutamato de estroncio, piruvato de estroncio, a-cetoglutarato de estroncio, maleato de estroncio y mezclas de los mismos.

La presente invención también se refiere a un compuesto que contiene estroncio y una vitamina D para usar en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad de cartílagos y/o de huesos y/o afecciones que tienen como resultado 30 una alteración de la regulación del metabolismo de cartílagos y/o huesos en un mamífero, en el que el mamífero se selecciona de un adulto, adolescente o niño de sexo masculino o femenino, y en el que la enfermedad y/o afección de cartílagos y/o huesos se selecciona de osteoporosis, osteoartritis, osteopetrosis, osteopenia y enfermedad de Paget, hipercalcemia de neoplasia maligna, enfermedad periodontal, hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en la artritis reumatoide, osteodistrofia, miositis osificante, enfermedad de Bechterew, hipercalcemia maligna, 35 lesiones osteolíticas producidas por metástasis ósea, dolor óseo debido a metástasis ósea, pérdida ósea debido a deficiencia de las hormonas esteroides sexuales,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende a) un compuesto que contiene estroncio y b) una vitamina D junto con uno o más excipientes fisiológicamente aceptables, en la que el compuesto que contiene estroncio se selecciona del grupo que comprende succinato de estroncio, L-aspartato de estroncio, L-glutamato de estroncio,

piruvato de estroncio, a-cetoglutarato de estroncio, maleato de estroncio y mezclas de los mismos.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal de estroncio es succinato de estroncio.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que la vitamina D se selecciona de vitamina D3 o vitamina D2.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, en la que la vitamina D es un equivalente funcional de la vitamina D3 o vitamina D2 seleccionado de alfa-calcidol, calcitriol, dihidrotaquisterol o 1-a-hidroxi-colecalciferol.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, comprendiendo la composición además calcio.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en la que la cantidad de estroncio es al menos 0, 01 g, o al menos 0, 025 g, al menos 0, 050 g, al menos 0, 075 g, al menos 0, 1 g, al menos 0, 2 g, al menos 0, 3 g, al menos 0, 4 g o al menos 0, 5 g o de 0, 01 a 2 g, tal como, por ejemplo, de 0, 1 a 2 g, de 0, 1 a 1 g, de 0, 15 a 0, 5 g, de 0, 3 a 2 g o de 0, 3 a 1g

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la cantidad de vitamina D3 es al

menos 1 μg, o al menos 1.25 μg, al menos 1, 50 μg, al menos 2 μg, al menos 3 μg, al menos 4 μg, al menos 5 μg, al menos 10 μg, al menos 15 μg, al menos 20 μg, al menos 25 μg, al menos 30 μg, al menos 40 μg o al menos 50 μg o de 1 μg a 50 μg o de 1, 50 μg a 40 μg, de 2 μg a 30 μg, de 3 μg a 30 μg, de 4 μg a 30 μg, de 5 μg a 30 μg, de 10 μg a 30 μg, de 10 μg a 20 μg o de 15 μg a 25 μg.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la cantidad de vitamina D2 es al

menos 1 μg, o al menos 1, 50 μg, al menos 2 μg, al menos 3 μg, al menos 4 μg, al menos 5 μg, al menos 10 μg, al menos 15 μg, al menos 20 μg, al menos 25 μg, al menos 30 μg, al menos 40 μg, al menos 50 μg, al menos 60 μg, al menos 70 μg, al menos 80 μg, al menos 90 μg, al menos 100 μg, al menos 110 μg, al menos 120 μg o al menos 125 μg o de 1 μg a 125 μg o de 1, 50 a 120 μg, de 2 μg a 110 μg, de 3 μg a 100 μg, de 4 μg a 90 μg, de 5 μg a 80 μg, de 5 μg a 125 μg, de 10 μg a 70 μg, de 10 μg a 60 μg, de 10 μg a 50 μg, de 10 μg a 40 μg, de 10 μg a 30 μg, de 10 μg

a 20 μg, o de 15 μg a 25 μg.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la cantidad de calcio es al menos 0, 01 g, o al menos 0, 025 g, al menos 0, 050 g, al menos 0, 075 g, al menos 0, 1 g, al menos 0, 2 g, al menos 0, 3 g, al menos 0, 4 g o al menos 0, 5 g o de 0, 01 a 2 g tal como, por ejemplo, de 0, 1 a 2 g, de 0, 5 a 2 g, de 0, 5 a 1 g o de 1 a 1, 5 g.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, estando la composición en una composición sólida, semisólida o fluida.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 en forma de un comprimido, seleccionado de comprimidos convencionales, comprimidos efervescentes, comprimidos recubiertos, comprimidos fundidos o comprimidos sublinguales, pellas, polvos, gránulos, granulados, material en partículas, dispersiones sólidas o soluciones sólidas, una pasta, un gel o un hidrogel, una solución, una emulsión, incluidas nanoemulsiones, una suspensión, una dispersión, una composición liposómica, un pulverizador, una mezcla, un jarabe o un elixir, cápsulas, sobres, trociscos y dispositivos.

12. Un compuesto que contiene estroncio y una vitamina D para usar en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad de cartílagos y/o de huesos y/o afecciones que tienen como resultado una alteración de la regulación 45 del metabolismo de cartílagos y/o huesos en un mamífero, en el que el mamífero se selecciona de un adulto, adolescente o niño de sexo masculino o femenino, y en el que la enfermedad y/o afección de cartílagos y/o huesos se selecciona de osteoporosis, osteoartritis, osteopetrosis, osteopenia y enfermedad de Paget, hipercalcemia de neoplasia maligna, enfermedad periodontal, hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en la artritis reumatoide, osteodistrofia, miositis osificante, enfermedad de Bechterew, hipercalcemia maligna, lesiones osteolíticas 50 producidas por metástasis ósea, dolor óseo debido a metastásis ósea, pérdida ósea debido a deficiencia de las hormonas esteroides sexuales, anomalías óseas por tratamiento con hormonas esteroides, anomalías óseas producidas por terapias contra el cáncer, osteomalacia, enfermedad de Bechet, hiperostosis, enfermedad ósea metastásica, osteopenia u osteoporosis inducidas por inmovilización, u osteopenia u osteoporosis inducidas por glucocorticoides, síndrome de pseudoglioma por osteoporosis, osteoporosis juvenil idiopática, para la mejora de la cicatrización de fracturas tras una fractura traumática o no traumática, y para el mantenimiento o incremento del nivel de energía, para generar o reforzar los tejidos musculares y para ganancia de peso, en el que el compuesto que contiene estroncio se selecciona del grupo que comprende succinato de estroncio, L-aspartato de estroncio, L

glutamato de estroncio, piruvato de estroncio, a-cetoglutarato de estroncio, maleato de estroncio y mezclas de los mismos.

13. Un compuesto que contiene estroncio y una vitamina D para usar de acuerdo con la reivindicación 12, siendo la sal de estroncio succinato de estroncio.

14. Un compuesto que contiene estroncio y una vitamina D para usar de acuerdo con las reivindicaciones 12-13, 10 seleccionándose la vitamina D de vitamina D3 o vitamina D2.

15. Un compuesto que contiene estroncio y una vitamina D para usar de acuerdo con las reivindicacione.

12. 13, siendo la vitamina D un equivalente funcional de la vitamina D3 o la vitamina D2 seleccionado de alfacalcidol, calcitriol, dihidrotaquisterol o 1-a-hidroxi-colecalciferol.

16. Un compuesto que contiene estroncio y una vitamina D para usar de acuerdo con las reivindicaciones 12-15, 15 comprendiendo la composición además calcio.

17. Un compuesto que contiene estroncio y una vitamina D para usar de acuerdo con las reivindicaciones 12-16, siendo la dosis diaria de estroncio de al menos 0, 01 g, o al menos 0, 025 g, al menos 0, 050 g, al menos 0, 075 g, al menos 0, 1 g, al menos 0, 2 g, al menos 0, 3 g, al menos 0, 4 g o al menos 0, 5 g o de 0, 01 a 2 g, tal como, por ejemplo, de 0, 1 a 2 g, de 0, 1 a 1 g, de 0, 15 a 0, 5 g, de 0, 3 a 2 g o de 0, 3 a 1 g

18. Un compuesto que contiene estroncio y una vitamina D3 para usar de acuerdo con la reivindicación 14, siendo la dosis diaria de vitamina D3 de al menos 1 μg o de al menos 1, 25 μg, al menos 1, 50 μg, al menos 2 μg, al menos 3 μg, al menos 4 μg, al menos 5 μg, al menos 10 μg, al menos 15 μg, al menos 20 μg, al menos 25 μg, al menos 30 μg, al menos 40 μg o al menos 50 μg o de 1 μg a 50 μg, tal como, por ejemplo de 1, 50 μg a 40 μg, de 2 μg a 30 μg, de 3 μg a 30 μg, de 4 μg a 30 μg, de 5 μg a 30 μg, de 10 μg a 30 μg, de 10 μg a 20 μg o de 15 μg a 25 μg.

19. Un compuesto que contiene estroncio y una vitamina D2 para usar de acuerdo con la reivindicación 14, siendo la dosis diaria de la vitamina D2 de al menos 1 μg, o al menos 1, 50 μg, al menos 2 μg, al menos 3 μg, al menos 4 μg, al menos 5 μg, al menos 10 μg, al menos 15 μg, al menos 20 μg, al menos 25 μg, al menos 30 μg, al menos 40 μg, al menos 50 μg, al menos 60 μg, al menos 70 μg, al menos 80 μg, al menos 90 μg, al menos 100 μg, al menos 110 μg, al menos 120 μg o al menos 125 μg o de 1 μg a 125 μg o de 1, 50 a 120 μg, de 2 μg a 110 μg, de 3 μg a 100 μg,

de 4 μg a 90 μg, de 5 μg a 80 μg, de 5 μg a 125 μg, de 10 μg a 70 μg, de 10 μg a 60 μg, de 10 μg a 50 μg, de 10 μg a 40 μg, de 10 μg a 30 μg, de 10 μg a 20 μg, o de 15 μg a 25 μg.

20. Un compuesto que contiene estroncio y una vitamina D para usar de acuerdo con la reivindicación 16, siendo la dosis diaria de calcio de al menos 0, 01 g, o al menos 0, 025 g, al menos 0, 050 g, al menos 0, 075 g, al menos 0, 1 g, al menos 0, 2 g, al menos 0, 3 g, al menos 0, 4 g o al menos 0, 5 g o de 0, 01 a 2 g, tal como, por ejemplo, de 0, 1 a 2

g, de 0, 5 a 2 g, de 0, 5 a 1 g o de 1 a 1, 5 g.

21. Un compuesto que contiene estroncio y una vitamina D para usar de acuerdo con las reivindicaciones 12-20, tiendo lugar la administración del componente de estroncio y el componente de vitamina D de forma simultánea, bien en una sola forma de administración o en formas de administración separadas para administración simultánea.

22. Un compuesto que contiene estroncio y una vitamina D para usar de acuerdo con las reivindicaciones 16 o 20,

teniendo lugar la administración del componente de estroncio y el calcio de forma simultánea, bien en una sola forma de administración o en formas de administración separadas para administración simultánea.