Sal de xinafoato de N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina.

Sal de xinafoato de N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina.

Sal de xinafoato de N4-[ (2, 2-difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoro-N2-[3 (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4-pirimidindiamina La presente invención se refiere a la sal de xinafoato de N4-[ (2, 2-difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoroN2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4-pirimidindiamina y a composiciones farmacéuticas que comprenden y a procedimientos para preparar un compuesto de este tipo. La invención se refiere además al uso de la sal y sus composiciones en el tratamiento de diversos estados, particularmente en el tratamiento de estados inflamatorios tales como asma.

El compuesto N4-[ (2, 2-difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]2, 4-pirimidindiamina, que tiene la fórmula estructural (I) :

se da a conocer en el documento WO-A-03/063794 como ejemplo 7.3.907 en la página 440. El compuesto, que también se conoce como 2-{3-[4- (2, 2-difluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazin-6-ilamino) 5-fluoro-pirimidin-2ilamino]fenoxi}N-metil-acetamida, es uno de un género de compuestos que se da a conocer que son inhibidores de la cinasa Syk y por tanto útiles en el tratamiento de estados inflamatorios tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . Se indica que los compuestos pueden formularse en una composición farmacéutica en su forma libre o en forma de un hidrato, solvato, N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable (páginas 70-71) . Se menciona específicamente una composición farmacéutica adecuada para inhalación que comprende uno de los compuestos y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón (página 72) .

Si un compuesto va a desarrollarse como fármaco, es importante proporcionar una forma de ese compuesto (comúnmente conocido como principio activo) que pueda prepararse y purificarse de manera fiable a gran escala, que sea estable y que no se degrade en almacenamiento. Tales características se encuentran normalmente en un principio activo que es cristalino y de alto punto de fusión; un sólido cristalino de alto punto de fusión tiende a ser

fácil de purificar mediante recristalización y estable en almacenamiento. Además, el principio activo debe ser adecuado para su formulación en una forma farmacéutica elegida según la vía de administración prevista. Para su formulación como polvo seco adecuado para inhalación, la falta de higroscopicidad es particularmente importante con el fin de obtener buenas características de flujo. La compatibilidad con excipientes convencionales tales como lactosa y almidón es un requisito obligatorio adicional. Además, el principio activo requerirá habitualmente procesamiento con el fin de conseguir un tamaño de partícula adecuado para inhalación y cualquier forma cristalina debe ser estable durante tal procesamiento de manera que las propiedades del producto final sean predecibles y fiables. En resumen, si un compuesto es o no adecuado para su comercialización como fármaco depende de encontrar una forma del compuesto con una combinación única de propiedades determinadas según la vía de administración prevista.

La forma libre de N4-[ (2, 2-difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoro-N2-[3 (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4-pirimidindiamina dada a conocer en el documento WO-A-03/063794 no es adecuada para su comercialización como fármaco ya que es predominantemente amoría, o existe en una forma cristalina desordenada y es propensa a hidratación y solvatación. Por tanto, hay la necesidad de proporcionar una 45 nueva forma de N4-[ (2, 2-difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]2, 4-pirimidindiamina que tenga las características requeridas. La formación de sal es una posible vía de investigación, pero las propiedades de las sales son difíciles de predecir y, peor todavía, el compuesto no formará sales con muchos ácidos comunes farmacéuticamente aceptables. Muchas formas de sal que sí se forman, tales como las sales de mesilato, fumarato, hemifumarato, bromhidrato, clorhidrato, D-tartrato, hemisulfato e isetionato,

tienen una o más propiedades insatisfactorias tales como mala cristalinidad y la propensión a formar hidratos y/o solvatos.

Sin embargo, como resultado de una investigación extensa, ha sido posible ahora diseñar una forma de N4-[ (2, 2difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4-pirimidindiamina que 55 tiene un conjunto único de características que la hacen ideal para su administración en una formulación de polvo seco. La sal de xinafoato es altamente cristalina, tiene un punto de fusión de aproximadamente 233ºC, es esencialmente no higroscópica y puede micronizarse mediante molino de chorro sin inducir ningún cambio en la forma cristalina. Además, muestra buena estabilidad cuando se combina con lactosa monohidratada y se almacena en condiciones agresivas de calor y humedad y la combinación de lactosa se aerosoliza bien cuando se usa conjuntamente con inhaladores convencionales de polvo seco.

Por tanto, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, la sal de xinafoato de N4-[ (2, 2-difluoro-4Hbenzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4-pirimidindiamina, que tiene la estructura mostrada en la fórmula (II) a continuación. Xinafoato es el nombre común para 1-hidroxi-2-naftoato. Debe indicarse que esta molécula puede representarse en varias formas tautoméricas diferentes dependiendo de la localización del protón, siendo todas ellas equivalentes.

La invención proporciona además: la sal de xinafoato de N4-[ (2, 2-difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoroN2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4-pirimidindiamina para su uso como medicamento; la sal de xinafoato 15 de N4-[ (2, 2-difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4pirimidindiamina para su uso en el tratamiento de un estado para el que está indicado un inhibidor de la cinasa Syk; el uso de la sal de xinafoato de N4-[ (2, 2-difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoro-N2-[3 (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4-pirimidindiamina para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad para la que está indicado un inhibidor de la cinasa syk; una composición farmacéutica que comprende 20 la sal de xinafoato de N4-[ (2, 2-difiuoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoro-N2-[3 (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4-pirimidindiamina y un excipiente farmacéuticamente aceptable; una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad para la que está indicada un inhibidor de la cinasa syk que comprende la sal de xinafoato de N4-[ (2, 2-difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoro-N2-[3 (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4-pirimidindiamina. Enfermedades preferidas para las que está indicado un inhibidor de Syk son enfermedades respiratorias inflamatorias tales como asma, rinitis y EPOC, particularmente asma.

La sal de xinafoato puede prepararse disolviendo N4-[ (2, 2-difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoro-N2-[3 (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4-pirimidindiamina y entre 1 y 1, 1 equivalentes molares de ácido 1-hidroxi-230 naftoico en la cantidad mínima de un disolvente orgánico adecuado y enfriando la disolución lentamente, con agitación opcionalmente, hasta que la sal precipita de la disolución. Disolventes adecuados son acetona, acetonitrilo y metil etil cetona (MEC) , conteniendo cada uno opcionalmente una pequeña cantidad de agua (por ejemplo menos del 10%) . Metil etil cetona es particularmente adecuada y se usa preferiblemente con aproximadamente un 5% en volumen de agua. Los reactivos se disuelven normalmente en el disolvente a una temperatura superior a la temperatura ambiente pero por debajo del punto de ebullición del disolvente.

Puede prepararse N4-[ (2, 2-difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoro-N2-[3 (metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4-pirimidindiamina mediante los métodos generales y específicos dados a conocer en el documento WO-A-03/063794. Por ejemplo, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula La reacción se lleva a cabo normalmente en un disolvente adecuado, preferiblemente un alcohol tal como alcohol isoamílico o alcohol isopropílico, y en presencia de un catalizador de ácido tal como ácido trifluoroacético. La 5 reacción se lleva a cabo de la mejor manera a una elevada temperatura. Si se selecciona alcohol amílico como disolvente, por ejemplo, se prefiere una temperatura de aproximadamente 100ºC.

Puede prepararse un compuesto de fórmula (III) mediante la ruta expuesta en el esquema... [Seguir leyendo]

1. Sal de xinafoato de N4-[ (2, 2-difluoro-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) -6-il]-5-fluoro-N2-[3

(metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil]-2, 4-pirimidindiamina. 5

2. Sal de xinafoato según la reivindicación 1 que tiene desplazamientos a aproximadamente -69, 2, -72, 4 y -164, 0 ppm cuando se caracteriza por RMN de estado sólido de flúor en referencia a una muestra externa de ácido trifluoroacético (al 50% en volumen en H2O) a la que se le asigna una resonancia a -76, 54 ppm.

3. Composición farmacéutica que comprende la sal de xinafoato según la reivindicación 1 o reivindicación 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Sal de xinafoato según la reivindicación 1 o reivindicación 2 para su uso como medicamento.

5. Sal de xinafoato según la reivindicación 1 o reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de un estado inflamatorio.

6. Sal de xinafoato según la reivindicación 1 ó 2 para su uso en el tratamiento de asma.

7. Uso de la sal de xinafoato según la reivindicación 1 o reivindicación 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado inflamatorio.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que el estado inflamatorio es asma.

9. Combinación de la sal de xinafoato según la reivindicación 1 o reivindicación 2 y una segunda sustancia farmacológicamente activa.

10. Procedimiento para la preparación de la sal de xinafoato según la reivindicación 1 que comprende disolver N4