Remodelación y glicoconjugación de péptidos.
Procedimiento in vitro, sin células para formar un conjugado covalente entre un poli(etilenglicol) y un péptidoglicosilado o sin glicosilar,
en el que dicho poli(etilenglicol) está conjugado a dicho péptido mediante un grupo deenlace de glicosilo intacto interpuesto entre y, unido covalentemente, tanto a dicho péptido como a dichopoli(etilenglicol), dicho procedimiento comprende:
poner en contacto dicho péptido con una mezcla que comprende al menos un azúcar de nucleótido unidocovalentemente a dicho poli(etilenglicol) y al menos una glicosiltransferasa para la cual dicho azúcar denucleótido es un sustrato en condiciones adecuadas para que dicha al menos una glicosiltransferasa transfieradicho al menos un azúcar de nucleótido unido covalentemente a dicho poli(etilenglicol) a dicho péptido,formando de dicha forma dicho conjugado covalente de dicho péptido.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2002/032263.
Solicitante: NOVO NORDISK A/S.
Nacionalidad solicitante: Dinamarca.
Dirección: NOVO ALLÉ 2880 BAGSVÄRD DINAMARCA.
Inventor/es: BAYER, ROBERT, CHEN, XI, HAKES,David, DE FREES,Shawn, ZOPF,David, BOWE,Caryn.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/14 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que contienen radicales sacárido; Sus derivados.
- A61K38/16 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
- A61K38/24 A61K 38/00 […] › Hormona folículo-estimulante [FSH]; Gonadotropinas coriónicas, p. ej.: HCG; Hormona luteinizante [LH]; Hormona estimulante de la tiroides [TSH].
- A61K38/26 A61K 38/00 […] › Glucagón.
- A61K38/28 A61K 38/00 […] › Insulinas.
- A61K38/29 A61K 38/00 […] › Hormona paratiroidea (paratormona); Péptidos derivados de la hormona paratiroidea.
- A61K38/30 A61K 38/00 […] › Factores de crecimiento análogos a la insulina (somatomedinas), p. ej. IGF-1, IGF-2.
- A61K38/43 A61K 38/00 […] › Enzimas; Proenzimas; Sus derivados.
- A61K47/48
- C07H19/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › con el radical sacárido esterificado por ácidos fosfóricos o polifosfóricos.
- C07K1/00 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › Procedimientos generales de preparación de péptidos.
- C07K14/475 C07K […] › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
- C07K14/525 C07K 14/00 […] › Factor de necrosis tumoral (TNF).
- C07K14/56 C07K 14/00 […] › IFN alfa.
- C07K14/565 C07K 14/00 […] › IFN beta.
- C07K14/59 C07K 14/00 […] › Hormona estimulante del folículo (FSH); Gonadotropinas coriónicas, p. ej. HCG; Hormona luteinizante (LH); Hormona estimulante del tiroides (TSH).
- C07K14/61 C07K 14/00 […] › Hormona del crecimiento (GH) (Somatotropina).
- C07K14/79 C07K 14/00 […] › Transferrinas, p. ej. lactoferrinas, ovotransferrinas.
- C07K19/00 C07K […] › Péptidos híbridos (Inmoglobulinas híbridas compuestas solamente de inmoglobulinas C07K 16/46).
- C07K9/00 C07K […] › Péptidos de hasta 20 aminoácidos, que contienen radicales sacáridos y una secuencia totalmente determinada; Sus derivados.
- C12N9/22 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.); Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › Ribonucleasas.
- C12N9/64 C12N 9/00 […] › que provienen de tejido animal, p. ej. renina.
PDF original: ES-2411007_T3.pdf
Reivindicaciones:
1. Procedimiento in vitro, sin células para formar un conjugado covalente entre un poli (etilenglicol) y un péptido glicosilado o sin glicosilar, en el que dicho poli (etilenglicol) está conjugado a dicho péptido mediante un grupo de enlace de glicosilo intacto interpuesto entre y, unido covalentemente, tanto a dicho péptido como a dicho poli (etilenglicol) , dicho procedimiento comprende:
poner en contacto dicho péptido con una mezcla que comprende al menos un azúcar de nucleótido unido covalentemente a dicho poli (etilenglicol) y al menos una glicosiltransferasa para la cual dicho azúcar de nucleótido es un sustrato en condiciones adecuadas para que dicha al menos una glicosiltransferasa transfiera dicho al menos un azúcar de nucleótido unido covalentemente a dicho poli (etilenglicol) a dicho péptido,
formando de dicha forma dicho conjugado covalente de dicho péptido.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho grupo de enlace de glicosilo intacto es un resto de ácido siálico.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho péptido tiene la fórmula:
en la que AA es un resto de aminoácido terminal o interno de dicho péptido.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho péptido tiene la fórmula:
y en la que AA es un resto de aminoácido terminal o interno de dicho péptido; X1 es un resto de glicosilo unido covalentemente a dicho AA, seleccionado entre restos de monosacarilo y oligosacarilo; y u es un número entero seleccionado entre 0 y 1.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho péptido tiene la fórmula:
en la que AA es un resto de aminoácido terminal o interno de dicho péptido; X1-X2 es un sacárido unido covalentemente a dicho AA, en el que X1 es un primer resto de glicosilo; y
X2 es un segundo resto de glicosilo unido covalentemente a X1, en el que X1 yX2 están seleccionados entre restos de monosacarilo y oligosacarilo; y en el que antes dicha puesta en contacto, dicho procedimiento comprende la etapa de retirar X2 o una subunidad de sacarilo del mismo de dicho péptido.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, que comprende adicionalmente, antes de dicha puesta en contacto, retirar 35 un grupo añadido al sacárido de dicho péptido glicosilado durante la modificación post-translacional.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que dicho grupo es un miembro seleccionado entre fosfato, sulfato, carboxilato y ésteres del mismo.
8. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que dicha retirada usa una glicosidasa.
9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho péptido tiene la fórmula:
en la que Z es un miembro seleccionado entre O, S, NH, y un agente de reticulación.
10. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que dicho péptido tiene la fórmula:
en la que X9 y X10 están seleccionados independientemente entre restos de monosacarilo y oligosacarilo; y m, n y f son números enteros seleccionados entre 0 y 1.
11. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que dicho péptido tiene la fórmula:
en la que X11 y X12 son restos de glicosilo seleccionados independientemente; y 10 r y x son números enteros seleccionados independientemente entre 0 y 1.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que X11 yX12 son (manosa) q, en la que q está seleccionado entre los números enteros 1 a 20, y cuando q es tres o mayor, (manosa) q está seleccionada entre estructuras lineales y ramificadas.
13. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que dicho péptido tiene la fórmula:
en la que X13, X14, y X15 son restos de glicosilo seleccionados independientemente; y
g, h, i, j, k, y p están seleccionados independientemente entre los números enteros 0 y 1, con la condición de que al 20 menos uno de g, h, i, j, k y p sea 1.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que X14 y X15 son miembros seleccionados independientemente entre GlcNAc y Sia; e i y k están seleccionados independientemente entre los números enteros 0 y 1, con la condición de que al menos uno de i y k sea 1, y si k es 1, g, h, y j sean 0.
15. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que dicho péptido tiene la fórmula:
en la que X16 es un miembro seleccionado entre:
en los que s, u e i están seleccionados independientemente entre los números enteros 0 y 1.
16. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho péptido tiene la fórmula:
en la que r, s, y t son números enteros seleccionados independientemente entre 0 y 1.
17. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho péptido tiene la fórmula:
en la que X3, X4, X5, X6, X7, y X17 están seleccionados independientemente entre restos de monosacarilo y oligosacarilo; a, b, c, d, e y x están seleccionados independientemente entre los números enteros 0, 1 y 2, con la condición de que al menos un miembro seleccionado entre a, b, c, d, e y x sea 1 o 2, y en el que antes de dicha puesta en contacto, dicho procedimiento comprende adicionalmente la retirada de al menos uno de X3, X4, X5, X6, X7, y X17 o una subunidad de sacarilo de los mismos de dicho péptido.
18. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que después de dicha retirada, a, b, c, e y x son cada uno 0.
19. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que X3, X5, y X7, están seleccionados entre el grupo que consiste en (manosa) , y (manosa) z- (X8) y en el que X8 es un resto de glicosilo seleccionado entre mono-y oligo-sacáridos; y es un número entero seleccionado entre 0 y 1; y z es un número entero entre 1 y 20, en el que cuando z es 3 o mayor, (manosa) z está seleccionada entre estructuras lineales y ramificadas.
20. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que X4 está seleccionado entre el grupo que consiste en GlcNAc y xilosa.
21. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que X3, X5, y X7 son (manosa) u, en el que u está seleccionado entre los números enteros 1 a 20, y cuando u es 3 o mayor, (manosa) u está seleccionada entre estructuras lineales y ramificadas.
22. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho grupo de enlace de glicosilo está unido covalentemente al resto de glicosilo unido covalentemente a dicho péptido.
23. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho grupo de enlace de glicosilo está unido covalentemente a un resto de aminoácido de dicho péptido.
24. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha glicosiltransferasa está seleccionada entre el grupo que consiste en sialitransferasa, galactosiltransferasa, glucosiltransferasa, GalNAc transferasa, GlcNAc transferasa, fucosiltransferasa, y manosiltransferasa.
25. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha glicosiltransferasa es producida recombinantemente.
26. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que dicha glicosiltransferasa es una enzima procariótica recombinante.
27. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que dicha glicosiltransferasa es una enzima eucariótica recombinante.
28. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que dicho péptido es un agente terapéutico.
29. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que dicho conjugado covalente está aislado.
30. El procedimiento de la reivindicación 29, en el que dicho conjugado covalente se aísla mediante filtración de membrana.
31. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que dicho poli (etilenglicol) tiene un grado de polimerización de 1 a 20.000.
32. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que dicho poli (etilenglicol) es una estructura ramificada.
33. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que dicho poli (etilenglicol) tiene una masa de 1 kDa a 10 kDa.
34. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en el que dicho poli (etilenglicol) tiene un grado de polimerización de 1 a 20.000, y adicionalmente en el que dicho poli (etilenglicol) es una estructura lineal.
35. El procedimiento de la reivindicación 34, en el que dicho poli (etilenglicol) tiene un grado de polimerización de 1 a
5.000.
36. El procedimiento de la reivindicación 35, en el que dicho poli (etilenglicol) tiene un grado de polimerización de 1 a
1.000.
37. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en el que dicho poli (etilenglicol) tiene un peso molecular que es básicamente homodisperso.
38. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que dicho poli (etilenglicol) es un miembro seleccionado entre poli (etilenglicol) lineal y poli (etilenglicol) ramificado.
39. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que dicho poli (etilenglicol) es metoxipoli (etilenglicol) .
40. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que dicha glicosiltransferasa es una oligosacariltransferasa.
41. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que dicha glicosiltransferasa está seleccionada entre el grupo que consiste en ST3Gal3, ST3Gal1, ST6GalNAcI, y una sialiltransferasa aislada de Camphylobacter jejuni.
42. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente en el que, después de dicha formación de dicho conjugado covalente, dicho péptido es puesto en contacto con un donador de ácido siálico y una sialiltransferasa en condiciones adecuadas para que dicha sialiltransferasa transfiera un resto de ácido siálico en dicho péptido, transfiriendo de dicha forma un resto de ácido siálico sobre dicho péptido.
43. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que dicho péptido está seleccionado entre el grupo que consiste en factor de estimulación de la colonia de granulocitos, interferón-alfa, interferón-beta, Factor VIIa, Factor IX, hormona estimuladora de los folículos, eritropoyetina, factor de estimulación de la colonia de macrófagos y granulocitos, interferón-gamma, inhibidor de la alfa-1-proteasa, beta-glucosidasa, proteína activadora del plasminógeno tisular, interleuquina-2, Factor VIII, receptor quimérico del factor de necrosis tumoral, uroquinasa, anticuerpo quimérico anti-glicoproteína IIb/IIIa, anticuerpo quimérico anti-HER2, anticuerpo quimérico anti-virus sincitial respiratorio, anticuerpo quimérico anti-CD20, DNasa, anticuerpo quimérico del factor de necrosis antitumoral, insulina humana, sAg de la hepatitis B, hormona del crecimiento humano, BMP-2, factor del crecimiento de fibroblastos, y NT-3.
44. Un conjugado covalente de un péptido entre un poli (etilenglicol) y un péptido glicosilado o sin glicosilar obtenible mediante el procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que dicho poli (etilenglicol) está conjugado a dicho péptido mediante un grupo de enlace de glicosilo intacto interpuesto entre y unido covalentemente tanto a dicho péptido como a dicho poli (etilenglicol) , en el que dicho grupo de enlace de glicosilo intacto es un resto de glicosilo que no está oxidado.
45. Una composición farmacéutica que comprende el conjugado covalente de la reivindicación 44.
46. Conjugado covalente de la reivindicación 44 para su uso en un procedimiento para aumentar un factor de coagulación en un mamífero que padece hemofilia, en el que dicho péptido está seleccionado entre un péptido del Factor VIII y un péptido del Factor IX.
47. Conjugado covalente de la reivindicación 44 para su uso en un procedimiento para suministrar glóbulos rojos en un mamífero que padece anemia, en el que dicho péptido es un péptido de eritropoyetina.
48. Conjugado covalente de la reivindicación 44 para su uso en un procedimiento para interferir con la replicación viral en un mamífero que padece hepatitis, en el que dicho péptido es un péptido de interferón alfa.
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