Regulación del equilibrio de fluido intestinal usando calcimiméticos.

Uso de al menos un compuesto calcimimético para la preparación de una composición farmacéutica paratratar diarrea en un sujeto,

en el que

a) el compuesto calcimimético es un compuesto de fórmula I **Fórmula**

en la que:

X1, y X2, que pueden ser idénticos o diferentes, son cada uno un radical elegido de radicales CH3,CH3CH20, Sr, CI, F, CF3, CHF2, CH2F, OH, CH20H, CONH2, CN, N02, CH3CH2, propilo, butilo, isobutilo, tbutilo,acetoxilo y acetilo, o dos de X1 pueden formar juntos un radical metilendioxilo, o dos de X2 puedenformar juntos un radical metilendioxilo; siempre que X2 no sea un radical 3-t-butilo;

n oscila entre O y 5;

m oscila entre 1 y 5; Y

el radical alquilo se elige de radicales alquilo C1-C3, que están sustituidos opcionalmente con al menos un.grupo elegido de grupos alquilo C1-C9 saturados e insaturados, lineales, ramificados y cíclicos, gruposdihidroindolilo y tiodihidroindolilo y grupos 2-, 3- Y 4-piperidinilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

b) el compuesto calcimimético es un compuesto de fórmula **Fórmula**

Regulación del equilibrio de fluido intestinal usando calcimiméticos Campo de la invención Esta invención se refiere generalmente al campo de la medicina y, más específicamente, a medios para tratar o prevenir trastornos del equilibrio de fluido intestinal y modular la secreción y absorción de fluido intestinal.

Antecedentes de la ínvención Muchos trastornos intestinales resultan directa o indirectamente de desequilibrios en mecanismos finamente regulados de equilibrio de fluidos en el tubo digestivo, que es responsable de la absorción de nutrientes, electrolitos y fluidos, así como de la secreción de desechos, electrolitos en exceso y fluidos. La secreción y absorción discurren en paralelo de modo que se mantiene la homeostasis. Este equilibrio es crítico para prevenir la diarrea y el estreñimiento, así como trastornos de malabsorción y malasimilación.

En todo el mundo, la diarrea se cobra 3-5 millones de vidas anualmente, en su mayor parte de lactantes. Un reemplazamiento adecuado de fluidos podría haber prevenido casi todas estas muertes. Aunque su incidencia es mucho más baja en las naciones más prósperas, la diarrea sigue siendo uno de los dos motivos más comunes de consultas en servicios pediátricos de urgencias y es también común entre los ancianos. De manera similar a la diarrea e infecciones entéricas en pacientes con SIDA, la diarrea e infecciones entéricas en niños están asociadas con alteración profunda de la superficie de absorción intestinal, malnutrición y consecuencias a largo plazo, tales como deficiencias a largo plazo en el crecimiento y desarrollo cognitivo en niños pequeños y malabsorción de fármacos antirretrovirales en pacientes con SIDA. La diarrea está entre los problemas de salud más frecuentes a los que se enfrentan los viajeros. Hasta el 40% de los turistas de estancias cortas en países en vías de desarrollo y hasta el 70% de los viajeros de estancias largas experimentarán al menos un episodio de diarrea.

Aunque la terapia de rehidratación oral puede reemplazar las pérdidas por diarrea, no facilita la reabsorción del fluido secretado y por tanto no alivia la diarrea. Los antibióticos son de eficacia limitada en muchos tipos de diarrea y no deben usarse para el tratamiento de diarrea de menos de cinco días de duración. Además, muchos antibióticos pueden empeorar la diarrea. Finalmente, no está disponible ninguna vacuna oral eficaz para diarreas infecciosas epidémicas.

El estreñimiento es la afección gastrointestinal más común en los Estados Unidos y es particularmente preocupante para los ancianos. A menudo, no se reconoce hasta que el paciente desarrolla trastornos anorrectales o enfermedad diverticular. Aproximadamente el 2% de la población describe episodios intermitentes frecuentes o constantes de estreñimiento. Los tratamientos comunes incluyen laxantes a granel, estimulantes y osmóticos, ablandadores fecales y lubricantes. El uso crónico de laxantes, sin embargo, es totalmente desaconsejable, especialmente laxantes estimulantes.

Muchas enfermedades alteran directa o indirectamente la fisiología gastrointestinal de una manera tal que los mecanismos de absorción normales se ven comprometidos, dando como resultado una mala digestión o malabsorción de uno o más constituyentes de la dieta. Normalmente, la malabsorción puede ser la incapacidad para absorber azúcares, grasas, proteínas o vitaminas específicos, o puede ser una malabsorción general del alimento. La diarrea, el meteorismo o los cólicos, el déficit de crecimiento, las deposiciones voluminosas frecuentes, la atrofia muscular progresiva y un abdomen distendido pueden acompañar a la malabsorción. La malabsorción prolongada puede dar como resultado malnutrición y deficiencias de vitaminas. Dos principios básicos subyacen a la gestión de pacientes con malabsorción: (1) la corrección de las deficiencias nutricionales y (2) cuando sea posible, el tratamiento de las enfermedades causantes (por ejemplo, enfermedad celiaca, esprúe tropical, enfermedad de Whipple, insuficiencia pancreática y síndrome del intestino corto) . Sin embargo, si el tratamiento de la enfermedad que subyace a la malabsorción fuera problemático debido a, por ejemplo, dificultades en el diagnóstico de la enfermedad, los pacientes con enfermedades de malabsorción se beneficiarían de un tratamiento que aborde la corrección de las deficiencias nutricionales.

El documento WO 95/11221 da a conocer arilalquilaminas activas a nivel del receptor de calcio.

Sumario de la invención Las realizaciones de la invención son:

1. Uso de al menos un compuesto calcimimético para la preparación de una composición farmacéutica para tratar diarrea en un sujeto, en el que a) el compuesto calcimimético es un compuesto de fórmula I

,

(X21.. -H I # (alqUII ) --1'4

en la que:

X1 y X2, que pueden ser idénticos o diferentes, son cada uno un radical elegido de radicales CH3, CH3CH20, Sr, CI,

F, CF3, CHF2, CH2F, OH, CH20H, CONH2, CN, N02, CH3CH2, propilo, butilo, isobutilo, t-butilo, acetoxilo y acetilo, o dos de X1, pueden formar juntos un radical metilendioxilo, o dos de X2 pueden formar juntos un radical metilendioxilo; siempre que X2 no sea un radical 3-t-butilo;

n oscila entre Oy 5;

m oscila entre 1 y 5; Y

el radical alquilo se elige de radicales alquilo C1-C3, que están sustituidos opcionalmente con al menos un grupo elegido de grupos alquilo C1-C9 saturados e insaturados, lineales, ramificados y cíclicos, grupos dihidroindolilo y tiodihidroindolilo y grupos 2-, 3-Y 4-piperidinilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

b) el compuesto calcimimético es un compuesto de fórmula 11

en la que: R1es arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; R2 es alquilo o haloalquilo;

R3

es H, alquilo o haloalquilo; R4

es H, alquilo o haloalquilo;

cada R5 presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, halógeno, -C (=O) OH, -CN, -NRdS (=O) mRd, _NRcC (=O) NRdRd, -NRCS (=O) mNRdRd o -NRdC (=O) Rd; R6 es arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido;

cada Ra es, independientemente, H, alquilo o haloalquilo; cada Rb es, independientemente, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, ciano y nitro; cada Re es, independientemente, alquilo, haloalquilo, fenilo o bencilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido

o no sustituido; cada Rd es, independientemente, H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo en el que el alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, ciano, nitro, Rb, -C (=O) Rc, _ORb, NR8 Ra, NRaRb -C (=O) ORc, -C (=O) NR8 Ra, -OC (=O) Rc, -NRaC (=O) Rc, -NR8 S (=O) nRc y -S (=O) nN RaRa;

m es 1 ó 2;

n es 0, 1 ó 2; y

P es 0, 1, 2, 3 ó 4;

siempre que si R2 es metilo, pes °y Re es fenilo no sustituido, entonces R1 no es 2, 4-dihalofenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 2, 4-dietilfenilo, 2, 4, 6-trihalofenilo o 2, 3, 4-trihalofenilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

c) el compuesto calcimimético es N- (3-[2-clorofenil]-propil) -R-a-metil-3-metoxibencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; d) el compuesto calcimimético es N- ( (6- (metiloxi) -4'- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-3-il) metil) -1-feniletanamina, o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo; o e) el compuesto calcimimético es cinacalcet HCI, cinacalcet o metanosulfonato de cinacalcet.

2. Un compuesto calcimimético tal como se expone en la realización 1 para su uso en el tratamiento de diarrea.

3. Uso de al menos un compuesto calcimimético para la preparación de una composición farmacéutica para disminuir la secreción de fluido intestinal en un sujeto.

4. Uso de la realización 3, en el que se aumenta la absorción de fluido.

5. Uso según la realización 3, en el que el sujeto se prepara para una operación quirúrgica.

6. Uso de al menos un compuesto calcimimético para la preparación de una composición farmacéutica para modular la absorción o secreción de un fármaco o nutriente en el tubo digestivo de un sujeto, en el que se aumenta la absorción de fármaco o nutriente.

7. El uso según la realización 6, en el... [Seguir leyendo]

1. Uso de al menos un compuesto calcimimético para la preparación de una composición farmacéutica para tratar diarrea en un sujeto, en el que a) el compuesto calcimimético es un compuesto de fórmula I

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en la que:

X1, y X2, que pueden ser idénticos o diferentes, son cada uno un radical elegido de radicales CH3, CH3CH20, Sr, CI, F, CF3, CHF2, CH2F, OH, CH20H, CONH2, CN, N02, CH3CH2, propilo, butilo, isobutilo, t10 butilo, acetoxilo y acetilo, o dos de X1 pueden formar juntos un radical metilendioxilo, o dos de X2 pueden formar juntos un radical metilendioxilo; siempre que X2 no sea un radical 3-t-butilo;

n oscila entre Oy 5;

m oscila entre 1 y 5; Y

el radical alquilo se elige de radicales alquilo C1-C3, que están sustituidos opcionalmente con al menos un. 15 grupo elegido de grupos alquilo C1-C9 saturados e insaturados, lineales, ramificados y cíclicos, grupos dihidroindolilo y tiodihidroindolilo y grupos 2-, 3-Y 4-piperidinilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) el compuesto calcimimético es un compuesto de fórmula 11

11 en la que: R1 es arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; R2 es alquilo o haloalquilo;

R3

es H, alquilo o haloalquilo; R4

es H, alquilo o haloalquilo;

cada R5 presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, halógeno, -C (=O) OH, -CN, -NRdS (=O) mRC, _NRdC (=O) NRdRd, -NRdS (=O) mNRdRd o -NRdC (=O) Rd;

R6 es arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; cada Raes, independientemente, H, alquilo o haloalquilo;

cada Rb es, independientemente, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, ciano y nitro;

cada RC es, independientemente, alquilo, haloalquilo, fenilo o bencilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido;

cada Rd es, independientemente, H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo en el que el alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, ciano, nitro, Rb, -C (=O) Rc, _ORb, NRaRa, NRaRb, -C (=O) ORc, -C (=O) NRaRa, -OC (=O) Rc, -NRaC (=O) Rc, -NRaS (=O) nRc y -S (=O) nNRaRa;

m es 1 ó 2;

n es 0, 1 ó 2; y

P es 0, 1, 2, 3 ó 4;

siempre que si R2 es metilo, p es °y R6 es fenilo no sustituido, entonces R1 no es 2, 4-dihalofenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 2, 4-dietilfenilo, 2, 4, 6-trihalofenilo o 2, 3, 4-trihalofenilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

c) el compuesto calcimimético es N- (3-[2-clorofenil]-propil) -R-a-metil-3-metoxibencilamina o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo; d) el compuesto calcimimético es N-«6- (metiloxi) -4'- (trifluorometil) -1, 1 '-bifenil-3-il) metil) -1-feniletanamina, o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo; o e) el compuesto calcimimético es cinacalcet HCi.

2. Compuesto calcimimético según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de diarrea.

3. Uso de al menos un compuesto calcimimético para la preparación de una composición farmacéutica para disminuir la secreción de fluido intestinal en un sujeto.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que se aumenta la absorción de fluido.

5. Uso según la reivindicación 3, en el que el sujeto se prepara para una operación quirúrgica.

6. Uso de al menos un compuesto calcimimético para la preparación de una composición farmacéutica para regular la absorción o secreción de un fármaco o nutriente en el tubo digestivo de un sujeto, en el que se' aumenta la absorción de fármaco o nutriente.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que el sujeto padece malnutrición o malasimilación.

8. Uso de al menos un compuesto calcimimético para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una malasimilación o una malnutrición de un sujeto, en el que la malasimilación se debe a trastornos de mezclado, insuficiencia pancreática, concentración intestinal de sales biliares reducida, superficie de absorción inadecuada, defectos de absorción de la mucosa, circulación enterohepática interrumpida de sales biliares u obstrucción linfática.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que el sujeto padece malnutrición.

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VI

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