Quinolinas y su uso terapéutico.

Un compuesto de fórmula [1] o una de sus sales, N-oxidos, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables:

en la que:

R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 totalmente oparcialmente fluorado, ciclopropilo, halo, -S(O)nR8, -SO2NR7R8, -NR7R8, -NR7C(O)R6, -CO2R7, -C(O)NR7R8,-C(O)R6, -NO2, -CN o un grupo -OR9;

en donde cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 totalmente o parcialmente fluorado,cicloalquilo, arilo, o heteroarilo;

R7, R8 son independientemente alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 totalmente o parcialmente fluorado, cicloalquilo,cicloalquil-(alquil C1-C6)-, arilo, heteroarilo o hidrógeno;

R9 es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 totalmente o parcialmente fluorado, cicloalquilo, cicloalquil-(alquil C1-C6)-,o un grupo -SO2R6;

A es -CHR10-, -C(O)-, -S(O)n-, -O-, o -NR10- en donde n es un número entero de 0-2 y R10 es hidrógeno,alquilo C1-C3, o un grupo alquilo C1-C3 totalmente o parcialmente fluorado;

B es un radical divalente seleccionado entre -CH2-, -CH2CH2-, -CHR11-, -CR11R12-, -CH2CHR11- en cualquierorientación, -CH2CR11R12- en cualquier orientación, -CHR11CHR12- en cualquier orientación, -(CR11R12)p-Zendonde Z está unido al anillo que porta R1, R2 y R3, y -OCH(CH3)- o -OCH2- en donde el átomo de O estáunido al anillo que porta R1, R2 y R3, en donde

R11 es alquilo C1-C3, ciclopropilo, o alquilo C1-C3 totalmente o parcialmente fluorado;

R12 es metilo o metilo totalmente o parcialmente fluorado;

p es independientemente 1 o 2; y

Z es -O-, -NH-, o -S(O)n-, en donde n es un número entero de 0-2;

X es un ácido carboxílico, tetrazol, 3-hidroxiisoxazol, ácido hidroxámico, fosfinato, fosfonato, fosfonamida, oun grupo ácido sulfónico, o un grupo de fórmula C(≥O)NHSO2R6 o SO2NHC(≥O)R6; e

Y es un grupo arilo, heteroarilo, arilo fusionado a heterocicloalquilo, heteroarilo fusionado a cicloalquilo,heteroarilo fusionado a heterocicloalquilo o arilo fusionado a cicloalquilo;

para su uso en el tratamiento de una afección

seleccionada entre asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome alérgico de las víasrespiratorias, bronquitis, fibrosis quística, enfisema, rinitis, psoriasis, dermatitis atópica y no atópica,enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y síndrome del intestino irritable.

Quinolinas y su uso terapéutico.

Campo de la invención Esta invención se refiere a una clase de compuestos de quinolina que son ligandos del receptor CRTH2 (molécula homóloga del Receptor Quimioatrayente expresado en células T coadyuvantes de tipo 2, del inglés "Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on T Helper cells type 2") , y su uso en terapia, en particular el tratamiento de enfermedades sensibles a la modulación de la actividad del receptor CRTH2, principalmente enfermedades que tienen un componente inflamatorio significativo. La invención también se refiere a miembros novedosos de esa clase de ligandos y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Antecedentes de la invención Se sabe que los mastocitos juegan un importante papel en las respuestas alérgicas e inmunitarias a través de la liberación de numerosos mediadores, tales como histamina, leucotrienos, citoquinas, prostaglandina D2, etc. (Boyce; Allergy Asthma Proc., 2004, 25, 27-30) . La prostaglandina D2 (PGD2) es el principal metabolito producido por la acción de la ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico por los mastocitos en respuesta a la sensibilización con un alergeno (Lewis et al; J. Immunol., 1982, 129, 1627-1631) . Se ha demostrado que la producción de PGD2 se incrementa en pacientes con mastocitos sistémicos (Roberts; N. Engl. J. Med., 1980, 303, 1400-1404) , rinitis alérgica (Naclerio et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1983, 128, 597-602; Brown et al; Arch. Otolar y nol. Head Neck Surg., 1987, 113, 179-183; Lebel et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1988, 82, 869-877) , asma bronquial (Murray et al; N. Engl. J. Med., 1986, 315, 800-804; Liu et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1990, 142, 126-132; Wenzel et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1991, 87, 540-548) , y urticaria (Heavey et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1986, 78, 458-461) . La PGD2 media su efecto a través de dos receptores, el receptor de PGD2 (o DP) (Boie et al; J. Biol. Chem., 1995, 270, 18910-18916) y la molécula homóloga del receptor quimioatrayente expresado sobre Th2 (o CRTH2) (Nagata et al;

J. Immunol., 1999, 162, 1278-1289; Powell; Prostaglandins Luekot. Essent. Fatty Acids, 2003, 69, 179-185) . Por lo tanto, se ha postulado que los agentes que suscitan antagonismo sobre los efectos de PGD2 en sus receptores pueden tener efectos beneficiosos en numerosos estados de enfermedad.

Se ha demostrado que el receptor CRTH2 es expresado sobre tipos de células asociados con la inflamación alérgica, tales como basófilos, eosinófilos, y células coadyuvantes inmunitarias de tipo Th2 (Hirai et al; J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261) . Se ha demostrado que el receptor CRTH2 media la migración celular mediada por PGD2 en estos tipos de células (Hirai et al; J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261) , y también juega un papel principal en el reclutamiento de neutrófilos y eosinófilos en un modelo de dermatitis de contacto (Takeshita et al; Int. Immunol., 2004, 16, 947-959) . Se ha demostrado que el Ramatroban {ácido (3R) -3-[ (4-fluorofenil) sulfonilamino]-1, 2, 3, 4tetrahidro-9H-carbazol-9-propanoico}, un antagonista dual del receptor CRTH2 y de tromboxano A2, atenúa estas respuestas (Sugimoto et al; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 305, 347-352; Takeshita et al; op. cit) . Se ha demostrado en ratones y ratas el potencial de PGD2 tanto para intensificar la inflamación alérgica como para inducir una respuesta inflamatoria. Los ratones transgénicos que expresan en exceso la PGD2 sintasa muestran un incremento de la eosinofilia pulmonar y un aumento de los niveles de citoquinas Th2 en respuesta a la sensibilización por alergeno (Fujitani et al, J. Immunol., 2002, 168, 443-449) . Además, los agonistas de CRTH2 administrados exógenamente intensifican la respuesta alérgica en ratones sensibilizados (Spik et al; J. Immunol., 2005, 74, 3703-3708) . En ratas, los agonistas de CRTH2 aplicados exógenamente ocasionan eosinofilia pulmonar pero un agonista de DP (BW 245C) o un agonista de TP (I-BOP) no muestra efecto alguno (Shirashi et al; J. Pharmacol. Exp Ther., 2005, 312, 954-960) . Estas observaciones sugieren que los antagonistas de CRTH2 pueden tener propiedades valiosas para el tratamiento de enfermedades mediadas por PGD2.

Además del ramatroban se han descrito otros numerosos antagonistas de CRTH2. Los ejemplos incluyen: ácidos indolacéticos (documentos WO 2003/022813; WO 2003/066046; WO 2003/066047: WO 2003/097042: WO 2003/097598; WO 2003/101961; WO 2003/101981; WO 2004/007451; WO 2004/078719; WO 2004/106302; WO 2005/019171; Patente Británica GB 2407318; documentos WO 2005/040112; WO 2005/040114; WO 2005/044260) ; tetrahidroquinolinas (Patentes Europeas EP 1413306; EP1435356; documentos WO 2004/032848; WO 2004/035543; WO 2005/007094) , y ácidos fenilacéticos (documentos WO 2004/058164; WO 2004/089884: WO 2004/089885; WO 2005/018529) .

El molde de quinolina es común en los compuestos propuestos para su uso como fármacos. En la Patente Europea EP 0101330 se describen quinolinas útiles para el tratamiento, entre otros, del asma. En la Patente Europea EP 0556060 y Lloyd et al, Bio-organic & Medicinal Chemistr y Letters, vol. 4, Núm. 1 (1994) , páginas 195-200, se describen quinolinas útiles en la hipertensión.

Descripción de la invención Un aspecto de la presente invención se define en la reivindicación 1, esto es, compuestos de fórmula I para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada entre asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome alérgico de las vías respiratorias, bronquitis, fibrosis quística, enfisema, rinitis, psoriasis, dermatitis atópica y no atópica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedad del intestino irritable.

Un segundo aspecto de la presente invención son los compuestos novedosos de fórmula I, con independencia de su uso, en donde R4 y R5 no son simultáneamente hidrógeno.

Un aspecto adicional de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos novedosos, mezclados con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos (1) con los cuales tiene que ver la invención son antagonistas del receptor CRTH2, y son selectivos sobre el receptor DP.

Terminología Según se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo (Ca-Cb) " en donde a y b son números enteros hace referencia a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono. De este modo cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

Según se utiliza en la presente memoria, el término " alquilo Ca-Cb totalmente o parcialmente fluorado" en donde a y b son números enteros hace referencia a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono en el que los átomos de hidrógeno son remplazados todos por flúor (totalmente fluorado) o en el que algunos de los átomos de hidrógeno son remplazados por flúor (parcialmente fluorado) . El término incluye, por ejemplo -CF3, -CHF2, -CFH2, y CF3CH2-.

Según se utiliza en la presente memoria el término "carbocíclico" hace referencia a un radical mono-, bi- o tricíclico sustituido opcionalmente que tiene hasta 16 átomos anulares, todos los cuales son carbono, e incluye arilo y cicloalquilo.

Según se utiliza en la presente memoria el término "cicloalquilo" hace referencia a un radical carbocíclico saturado monocíclico sustituido opcionalmente que tiene de 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

Según se utiliza en la presente memoria el término restrictivo "arilo" hace referencia a un radical aromático carbocíclico mono-, bi- o tri-cíclico sustituido opcionalmente, e incluye radicales que tienen dos anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos que están unidos directamente por un enlace covalente. Los radicales arilo pueden tener, por ejemplo, de 6 a 14 átomos de carbono anulares, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono. Los radicales arilo ilustrativos son fenilo, bifenilo y naftilo.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "arilo fusionado a cicloalquilo" hace referencia a un radical carbocíclico que consiste en un radical arilo monocíclico, tal como fenilo, fusionado a un grupo cicloalquilo, en el que las porciones arílica y cicloalquílica se definen en la presente memoria. Los grupos ilustrativos incluyen tetrahidronaftilo e indanilo. El radical arilo fusionado a cicloalquilo se puede unir al resto de la molécula mediante cualquier átomo de carbono disponible.

Según se utiliza en la presente memoria el término restrictivo "heteroarilo" hace referencia a un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula [1] o una de sus sales, N-oxidos, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables:

en la que:

R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 totalmente o parcialmente fluorado, ciclopropilo, halo, -S (O) nR8, -SO2NR7R8, -NR7R8, -NR7C (O) R6, -CO2R7, -C (O) NR7R8, -C (O) R6, -NO2, -CN o un grupo -OR9;

en donde cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 totalmente o parcialmente fluorado, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo;

R7, R8 son independientemente alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 totalmente o parcialmente fluorado, cicloalquilo, cicloalquil- (alquil C1-C6) -, arilo, heteroarilo o hidrógeno;

R9 es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 totalmente o parcialmente fluorado, cicloalquilo, cicloalquil- (alquil C1-C6) -,

o un grupo -SO2R6;

A es -CHR10-, -C (O) -, -S (O) n-, -O-, o -NR10- en donde n es un número entero de 0-2 y R10 es hidrógeno, alquilo C1-C3, o un grupo alquilo C1-C3 totalmente o parcialmente fluorado; B es un radical divalente seleccionado entre -CH2-, -CH2CH2-, -CHR11-, -CR11R12-, -CH2CHR11- en cualquier

orientación, -CH2CR11R12- en cualquier orientación, -CHR11CHR12- en cualquier orientación, - (CR11R12) p-Zen donde Z está unido al anillo que porta R1, R2 y R3, y -OCH (CH3) - o -OCH2- en donde el átomo de O está unido al anillo que porta R1, R2 y R3, en donde

R11 es alquilo C1-C3, ciclopropilo, o alquilo C1-C3 totalmente o parcialmente fluorado; R12 es metilo o metilo totalmente o parcialmente fluorado; p es independientemente 1 o 2; y Z es -O-, -NH-, o -S (O) n-, en donde n es un número entero de 0-2; X es un ácido carboxílico, tetrazol, 3-hidroxiisoxazol, ácido hidroxámico, fosfinato, fosfonato, fosfonamida, o

un grupo ácido sulfónico, o un grupo de fórmula C (=O) NHSO2R6 o SO2NHC (=O) R6; e Y es un grupo arilo, heteroarilo, arilo fusionado a heterocicloalquilo, heteroarilo fusionado a cicloalquilo, heteroarilo fusionado a heterocicloalquilo o arilo fusionado a cicloalquilo; para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada entre asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome alérgico de las vías

respiratorias, bronquitis, fibrosis quística, enfisema, rinitis, psoriasis, dermatitis atópica y no atópica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y síndrome del intestino irritable.

2. Un compuesto para su uso como se ha reivindicado en la reivindicación 1, en donde R1 es flúor o cloro.

3. Un compuesto para su uso como se ha reivindicado en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R2 es hidrógeno, cloro o metilo.

4. Un compuesto para su uso como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 es hidrógeno.

5. Un compuesto para su uso como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R4 es metilo, etilo, metoxi o difluorometoxi.

6. Un compuesto para su uso como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R5 es metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi o ciano.

7. Un compuesto para su uso como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde A es -CH2-, -O-, o -S (O) n- en donde n es 0, 1 o 2.

8. Un compuesto para su uso como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde B es -CH2-, -OCH (CH3) - o -OCH2- en donde el oxígeno está unido al anillo que porta R1, R2 y R3.

9. Un compuesto para su uso como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X es -CO2H.

10. Un compuesto para su uso como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Y es 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metanosulfonilfenilo, 4-etanosulfonilfenilo, 4- (morfolino-4-sulfonil) fenilo, 4- (pirrolidin1-carbonil) fenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-4metanosulfonilfenilo, 2-cloro-4- (pirrolidin-1-carbonil) fenilo o 2-cloro-4-ciclobutilcarbamoilo.

11. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, con independencia de su uso, en donde R4 y R5 no son simultáneamente hidrógeno.

12. Un compuesto como se ha reivindicado en la reivindicación 11, en donde R1 es flúor o cloro; R2 y R3 son hidrógeno; R4 es metilo, etilo, metoxi o difluorometoxi; R5 es metilo, etilo, etoxi, isopropoxi, difluorometoxi o ciano; A es -CH2-, -O- o -S (O) n- en donde n es 0, 1 o 2; B es -CH2-, -OCH (CH3) - o -OCH2- en donde el oxígeno está unido al anillo que porta R1, R2 y R3; X es -CO2H; e Y es 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metanosulfonilfenilo, 4etanosulfonilfenilo, 4- (morfolino-4-sulfonil) fenilo, 4- (pirrolidin-1-carbonil) fenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-metanosulfonilfenilo, 2-cloro-4- (pirrolidin-1-carbonil) fenilo o 2cloro-4-ciclobutilcarbamoilo.

13. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido [3- (4-clorobencil) -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético, ácido [3- (2, 4-diclorobencil) -2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi]acético, ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3- (4-fluorobencil) quinolin-5-iloxi]acético, ácido [3- (2, 4-difluorobencil) -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético, ácido [3- (2, 4-diclorobencil) -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético, ácido [3- (4-cloro-2-fluorobencil) -2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi]acético, ácido [8-cloro-3- (4-clorobencil) -2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi]acético, ácido [3- (2-cloro-4-fluorobencil) -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético, ácido [3- (2-cloro-4-fluorobencil) -2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi]acético, ácido [8-cloro-3- (4-cloro-2-fluorobencil) -4-difluorometoxi-2-etilquinolin-5-iloxi]acético, ácido [3- (4-cloro-2-fluorobencil) -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético, ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4- (morfolino-4-sulfonil) bencil]quinolin-5-iloxi}acético, ácido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4- (pirrolidin-1-carbonil) bencil]quinolin-5-iloxi}acético, ácido 2-[3- (2, 4-diclorobencil) -2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi]propiónico, ácido (S) -2-[3- (2, 4-diclorobencil) -2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi]propiónico, ácido 2-[8-cloro-3- (4-clorobencil) -2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi]propiónico, ácido {8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-[4- (pirrolidin-1-carbonil) bencil]-quinolin-5-iloxi}acético, ácido {3-[2-cloro-4- (pirrolidin-1-carbonil) bencil) -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético, ácido (S) -2-{3-[2-cloro-4- (pirrolidin-1-carbonil) bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5

iloxi}propiónico, ácido (S) -2-[3- (2, 4-diclorobencil) -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]propiónico, ácido [3- (2-cloro-4-ciclobutilcarbamoilbencil) -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético, ácido (S) -2-[3- (2-cloro-4-ciclobutilcarbamoilbencil) -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]propiónico, y sus sales, N-oxidos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.

14. Un compuesto que es ácido [8-cloro-3- (4-clorobencil) -4-difluorometoxi-2-etilquinolin-5-iloxi]acético o una de sus sales, N-oxidos, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables .

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, para su uso como se ha 10 definido en la reivindicación 1.