Pruebas para predecir la receptividad de pacientes con cáncer a opciones de tratamiento con quimioterapia.

Método de predicción de si un paciente con cáncer de mama presentará una respuesta beneficiosa a laquimioterapia,

que comprende:

medir un nivel de expresión de BAK1, o su producto de expresión, en una muestra de tumor obtenida del paciente;

usar el nivel de expresión para determinar una probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento queincluye un taxano, en el que la expresión de BAK1 se correlaciona positivamente con un aumento de la probabilidadde una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye un taxano; y

generar un informe que incluye información basada en la probabilidad de una respuesta beneficiosa a unaquimioterapia que incluye un taxano.

Pruebas para predecir la receptividad de pacientes con cáncer a opciones de tratamiento con quimioterapia

Campo técnico La presente descripción proporciona genes y conjuntos de genes, cuyos niveles de expresión son útiles para predecir la respuesta de pacientes con cáncer a la quimioterapia. La descripción se refiere además a pruebas que usan tales marcadores moleculares, alineamientos y kits para su uso en tales métodos, y a informes que comprenden los resultados y/o conclusiones de tales pruebas.

Introducción Para muchos pacientes con cáncer, el tratamiento puede incluir la resección quirúrgica del tumor, terapia hormonal y

quimioterapia. Está disponible una gama de elecciones de quimioterapia. De manera ideal, la elección para un paciente individual tiene en cuenta tanto el riesgo de recidiva del cáncer como la probabilidad de que el paciente responda a la quimioterapia elegida.

Un problema crítico en el tratamiento del cáncer de mama es la identificación de qué pacientes es probable que respondan a una quimioterapia convencional (por ejemplo una antraciclina y una ciclofosfamida) y qué pacientes es menos probable que respondan a una quimioterapia convencional y por tanto deben considerarse para una quimioterapia más agresiva (por ejemplo, un régimen de quimioterapia que incluye un taxano) . Actualmente, no está disponible ninguna prueba satisfactoria para identificar pacientes que es más probable que respondan a una quimioterapia convencional en contraposición al tratamiento con un régimen de tratamiento que contiene taxano.

Sumario La presente descripción proporciona métodos y composiciones para facilitar la predicción de la probabilidad de receptividad de pacientes con cáncer a un tratamiento que incluye un taxano y/o una ciclofosfamida.

La presente descripción proporciona métodos de predicción de si un paciente con cáncer positivo para receptores hormonales (HR) presentará una respuesta beneficiosa a una quimioterapia, implicando el método medir un nivel de expresión de un gen, o su producto de expresión, en una muestra de tumor obtenida del paciente, en el que el gen se selecciona del grupo que consiste en ABCC1, ABCC5, ABCD1, ACTB, ACTR2, AKT1, AKT2, APC, APOC1, 35 APOE, APRT, BAK1, BAX, BBC3, BCL2L11, BCL2L13, BID, BUB1, BUB3, CAPZA1, CCT3, CD14, CDC25B, CDCA8, CHEK2, CHFR, CSNK1D, CST7, CXCR4, DDR1, DICER1, DUSP1, ECGF1, EIF4E2, ERBB4, ESR1, FAS, GADD45B, GATA3, GCLC, GDF15, GNS, HDAC6, HSPA1A, HSPA1B, HSPA9B, IL7, ILK, LAPTM4B, LILRB1, LIMK2, MAD2L1BP, MAP2K3, MAPK3, MAPRE1, MCL1, MRE11A, NEK2, NFKB1, NME6, NTSR2, PLAU, PLD3, PPP2CA, PRDX1, PRKCH, RAD1, RASSF1, RCC1, REG1A, RELA, RHOA, RHOB, RPN2, RXRA, SHC1, SIRT1, SLC1A3, SLC35B1, SRC, STK10, STMN1, TBCC, TBCD, TNFRSF10A, TOP3B, TSPAN4, TUBA3, TUBA6, TUBB, TUBB2C, UFM1, VEGF, VEGFB, VHL, ZW10 y ZWILCH; usar el nivel de expresión para determinar una probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye un taxano, en el que la expresión de DDR1, EIF4E2, TBCC, STK10, ZW10, BBC3, BAX, BAK1, TSPAN4, SLC1A3, SHC1, CHFR, RHOB, TUBA6, BCL2L13, MAPRE1, GADD45B, HSPA1B, FAS, TUBB, HSPA1A, MCL1, CCT3, VEGF, TUBB2C, AKT1, MAD2L1BP, RPN2, RHOA,

MAP2K3, BID, APOE, ESR1, ILK, NTSR2, TOP3B, PLD3, DICER1, VHL, GCLC, RAD1, GATA3, CXCR4, NME6, UFM1, BUB3, CD14, MRE11A, CST7, APOC1, GNS, ABCC5, AKT2, APRT, PLAU, RCC1, CAPZA1, RELA, NFKB1, RASSF1, BCL2L11, CSNK1D, SRC, LIMK2, SIRT1, RXRA, ABCD1, MAPK3, DUSP1, ABCC1, PRKCH, PRDX1, TUBA3, VEGFB, LILRB1, LAPTM4B, HSPA9B, ECGF1, GDF15, ACTR2, IL7, HDAC6, CHEK2, REG1A, APC, SLC35B1, ACTB, PPP2CA, TNFRSF10A, TBCD, ERBB4, CDC25B o STMN1 se correlaciona positivamente con un aumento de la probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye un taxano, y en el que la expresión de CDCA8, ZWILCH, NEK2 o BUB1 se correlaciona negativamente con un aumento de la probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye un taxano; y generar un informe que incluye información basada en la probabilidad de una respuesta beneficiosa a una quimioterapia que incluye un taxano.

Los métodos pueden implicar además usar un nivel de expresión génica para determinar una probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye una ciclofosfamida, en el que la expresión de ZW10, BAX, GADD45B, FAS, ESR1, NME6, MRE11A, AKT2, RELA, RASSF1, PRKCH, VEGFB, LILRB1, ACTR2, REG1A o PPP2CA se correlaciona positivamente con un aumento de la probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye una ciclofosfamida, y en el que la expresión de DDR1, EIF4E2, TBCC, STK10, BBC3, BAK1, TSPAN4, SHC1, CHFR, RHOB, TUBA6, BCL2L13, MAPRE1, HSPA1, TUBB, HSPA1A, MCL1, CCT3, VEGF, TUBB2C, AKT1, MAD2L1BP, RPN2, RHOA, MAP2K3, BID, APOE, ILK, NTSR2, TOP3B, PLD3, DICER1, VHL, GCLC, RAD1, GATA3, CXCR4, UFM1, BUB3, CD14, CST7, APOC1, GNS, ABCC5, APRT, PLAU, RCC1, CAPZA1, NFKB1, BCL2L11, CSNK1D, SRC, LIMK2, SIRT1, RXRA, ABCD1, MAPK3, CDCA8, DUSP1, ABCC1, PRDX1, TUBA3, LAPTM4B, HSPA9B, ECGF1, GDF15, IL7, HDAC6, ZWILCH, CHEK2, APC, SLC35B1, NEK2, ACTB, BUB1,

TNFRSF10A, TBCD, ERBB4, CDC25B o STMN1 se correlaciona negativamente con un aumento de la probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye una ciclofosfamida, y en el que el informe incluye información basada en la probabilidad de una respuesta beneficiosa a una quimioterapia que incluye una ciclofosfamida.

La quimioterapia puede incluir una antraciclina. La antraciclina puede ser doxorubicina. Cuando la quimioterapia es 5 un taxano, el taxano puede ser docetaxel.

Los métodos pueden lograr la medición del nivel de expresión génica mediante PCR cuantitativa. Los métodos pueden lograr la medición del nivel de expresión génica mediante la detección de una secuencia a base de intrones de un transcrito de ARN del gen, cuya expresión se correlaciona con la expresión de una secuencia de exones correspondiente.

La muestra de tumor puede ser una sección de tumor congelada o fijada con formalina e incrustada en parafina (FPE) .

Los métodos de la presente descripción incluyen métodos de predicción de si un paciente con cáncer positivo para receptores hormonales (HR) presentará una respuesta beneficiosa a una quimioterapia, los métodos implican medir un nivel de expresión de un gen, o su producto de expresión, en una muestra de tumor obtenida del paciente, en el que el gen se selecciona del grupo que consiste en ABCA9, ABCC1, ABCC10, ABCC3, ABCD1, ACTB, ACTR2, ACTR3, AKT1, AKT2, APC, APEX1, APOC1, APOE, APRT, BAD, BAK1, BAX, BBC3, BCL2, BCL2L1, BCL2L11, BCL2L13, BID, BIRC3, BIRC4, BUB3, CAPZA1, CCT3, CD14, CD247, CD63, CD68, CDC25B, CHEK2, CHFR, CHGA, COL1A1, COL6A3, CRABP1, CSNK1D, CST7, CTSD, CXCR4, CYBA, CYP1B1, DDR1, DIABLO, DICER1, DUSP1, ECGF1, EIF4E2, ELP3, ERBB4, ERCC1, ESR1, FAS, FLAD1, FOS, FOXA1, FUS, FYN, GADD45B, GATA3, GBP1, GBP2, GCLC, GGPS1, GNS, GPX1, HDAC6, HRAS, HSPA1A, HSPA1B, HSPA5, HSPA9B, IGFBP2, IL2RA, IL7, ILK, KDR, KNS2, LAPTM4B, LILRB1, LIMK1, LIMK2, MAD1L1, MAD2L1BP, MAD2L2,

MAP2K3, MAP4, MAPK14, MAPK3, MAPRE1, MCL1, MGC52057, MGMT, MMP11, MRE11A, MSH3, NFKB1, NME6, NPC2, NTSR2, PDGFRB, PECAM1, PIK3C2A, PLAU, PLD3, PMS1, PPP2CA, PRDX1, PRKCD, PRKCH, PTEN, PTPN21, RAB6C, RAD1, RASSF1, RB1, RBM17, RCC1, REG1A, RELA, RHOA, RHOB, RHOC, RPN2, RXRA, RXRB, SEC61A1, SGK, SHC1, SIRT1, SLC1A3, SLC35B1, SOD1, SRC, STAT1, STAT3, STK10, STK11, STMN1, TBCC, TBCD, TBCE, TFF1, TNFRSF10A, TNFRSF10B, TOP3B, TP53BP1, TSPAN4, TUBA3, TUBA6, TUBB, TUBB2C, TUBD1, UFM1, VEGF, VEGFB, VEGFC, VHL, XIST, ZW10 y ZWILCH; usar el nivel de expresión para determinar una probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye un taxano, en el que la expresión de DDR1, ZW10, RELA, BAX, RHOB, TSPAN4, BBC3, SHC1, CAPZA1, STK10, TBCC, EIF4E2, MCL1, RASSF1, VEGF, SLC1A3, DICER1, ILK, FAS, RAB6C, ESR1, MRE11A, APOE, BAK1, UFM1, AKT2, SIRT1, BCL2L13, ACTR2, LIMK2, HDAC6, RPN2, PLD3, RHOA, MAPK14, ECGF1, MAPRE1, HSPA1B, GATA3, PPP2CA,

ABCD1, MAD2L1BP, VHL, GCLC, ACTB, BCL2L11, PRDX1, LILRB1, GNS, CHFR, CD68, LIMK1, GADD45B, VEGFB, APRT, MAP2K3, MGC52057, MAPK3, APC, RAD1, COL6A3, RXRB, CCT3, ABCC3, GPX1, TUBB2C, HSPA1A, AKT1, TUBA6, TOP3B, CSNK1D, SOD1, BUB3, MAP4, NFKB1, SEC61A1, MAD1L1, PRKCH, RXRA, PLAU, CD63, CD14, RHOC, STAT1, NPC2, NME6, PDGFRB, MGMT1, GBP1, ERCC1, RCC1, FUS, TUBA3, CHEK2, APOC1, ABCC10, SRC, TUBB, FLAD1, MAD2L2, LAPTM4B, REG1A, PRKCD, CST7, IGFBP2, FYN, KDR, STMN1, RBM17, TP53BP1, CD247, ABCA9, NTSR2, FOS, TNFRSF10A, MSH3, PTEN, GBP2, STK11, ERBB4, TFF1, ABCC1, IL7, CDC25B, TUBD1, BIRC4, ACTR3, SLC35B1, COL1A1, FOXA1, DUSP1, CXCR4, IL2RA, GGPS1, KNS2, RB1, BCL2L1, XIST, BIRC3, BID, BCL2, STAT3, PECAM1, DIABLO, CYBA, TBCE, CYP1B1, APEX1, TBCD, HRAS, TNFRSF10B, ELP3, PIK3C2A, HSPA5, VEGFC, MMP11, SGK, CTSD, BAD, PTPN21,... [Seguir leyendo]

1. Método de predicción de si un paciente con cáncer de mama presentará una respuesta beneficiosa a la quimioterapia, que comprende:

medir un nivel de expresión de BAK1, o su producto de expresión, en una muestra de tumor obtenida del paciente;

usar el nivel de expresión para determinar una probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye un taxano, en el que la expresión de BAK1 se correlaciona positivamente con un aumento de la probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye un taxano; y

generar un informe que incluye información basada en la probabilidad de una respuesta beneficiosa a una quimioterapia que incluye un taxano.

2. Método según la reivindicación 1, comprendiendo el método además usar el nivel de expresión para determinar una probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye una ciclofosfamida; en el que la expresión de BAK1 se correlaciona negativamente con un aumento de la probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye una ciclofosfamida, y en el que el informe incluye información basada en la probabilidad de una respuesta beneficiosa a una quimioterapia que incluye una ciclofosfamida.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que el cáncer de mama es positivo para receptores hormonales.

4. Método según la reivindicación 1, en el que la quimioterapia incluye una antraciclina.

5. Método según la reivindicación 4, en el que la antraciclina es doxorubicina.

6. Método según la reivindicación 1, en el que el taxano es docetaxel.

7. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que dicha medición es mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) .

8. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que dicha medición es mediante detección de una secuencia a base de intrones de un transcrito de ARN del gen, cuya expresión se correlaciona con la expresión de una secuencia de exones correspondiente.

9. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que la muestra de tumor es una sección de tumor fijada con formalina e incrustada en parafina (FPE) .

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la muestra de tumor es una sección de tumor congelada.