Procedimiento para producir derivados de piripiropeno.

Procedimiento para producir el compuesto C representado por la fórmula C:

**Fórmula**

en la que R representa alquilcarbonilo C2-6 de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico, siempre que,cuando el resto alquilo en el grupo alquilcarbonilo es de un tipo de cadena ramificada o cíclico, Rrepresenta alquilcarbonilo C3-6, comprendiendo el procedimiento:

acilar selectivamente grupos hidroxilo en la posición 1 y la posición 11 del compuesto B1 representado porcon agente de acilación en una cantidad de 2,0 a 5,0 equivalentes basada en las cantidades del compuestoB1, a través de una a tres etapas en presencia o ausencia de una base, en un disolvente orgánico polaraprótico seleccionado de dimetilsulfóxido, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, N-metil-2-pirrolidinona, Nmetil-2-piperazinona y N,N-dimetil-2-imidazolidinona.

Procedimiento para producir derivados de piripiropeno Antecedentes de la invención Campo de Invención La presente invención se refiere a un procedimiento para producir derivados de piripiropeno útiles como agentes de control de plagas y, más específicamente, se refiere a un procedimiento para producir derivados de piripiropeno que tienen aciloxilo en la posición 1 y la posición 11 e hidroxilo en la posición 7 de los mismos.

Antecedentes de la técnica Los derivados de piripiropeno que tienen aciloxilo en la posición 1 y la posición 11 e hidroxilo en la posición 7 de los mismos son compuestos que tienen efectos de control frente a plagas, tal como se describe en el documento WO 2006/129714.

El documento WO 2006/129714 y la solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público n.º 259569/1996 dan a conocer un procedimiento para producir derivados de piripiropeno que tienen aciloxilo en la posición 1 y la posición 11 e hidroxilo en la posición 7 de los mismos. Según el procedimiento de producción, se purifican los derivados de piripiropeno o se aíslan de una pluralidad de productos producidos mediante hidrólisis no selectiva de aciloxilo usando un compuesto de 1, 7, 11-triaciloxilo como compuesto de partida.

Además, la solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público n.º 259569/1996 describe el uso de una combinación de grupos protectores para la síntesis de derivados de piripiropeno. Journal of Antibiotics Vol. 49, n.º 11, pág. 1149 (1996) , Bioorganic Medicinal Chemistr y Letter Vol. 5, n.º 22, pág. 2683 (1995) y la solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público n.º 269065/1996 dan a conocer un ejemplo de síntesis que introduce acilo en la posición 7 utilizando un grupo protector.

El documento WO 2009/022702 da a conocer un procedimiento para producir 1, 11-diacil-7-desacetilpiripiropeno a partir de 1, 7, 11-tridesacetilpiripiropeno utilizando un grupo protector. El documento WO 2008/066153 también da a conocer un procedimiento para producir dicho compuesto Hasta la fecha, se han producido derivados de piripiropeno que tienen aciloxilo en la posición 1 y la posición 11 e hidroxilo en la posición 7 a través de una pluralidad de etapas usando la hidrólisis no selectiva de un compuesto de 1, 7, 11-triaciloxilo y usando un grupo protector. Por consiguiente, en la producción de derivados de piripiropeno a escala comercial, se ha deseado una potenciación adicional en la eficacia de la producción, por ejemplo, a través de una reducción en el coste de producción, una mejora en el rendimiento, la simplificación de la purificación y el aislamiento o una reducción en el número de etapas.

Sumario de la invención Los presentes inventores han tenido éxito en la producción de compuesto de 1, 11-diaciloxilo útil contemplado a través de un procedimiento corto mediante la acilación selectiva, o bien directamente o bien por etapas, de hidroxilo en la posición 1 y la posición 11 de un compuesto de tridesacilo (solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público n.º 259569/1996 y Journal of Technical Disclosure n.º 500997/2008) producido fácilmente a partir de piripiropeno A (una sustancia que se produce de manera natural) y su análogo (Pure Appl. Chem., vol. 71, n.º 6, págs. 1059-1064, 1999; el documento WO 94/09147; la solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público n.º 239385/1996, la solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público n.º 259569/1996, Bioorganic Medicinal Chemistr y Letter Vol. 5, n.º 22, pág. 2683 (1995) ; y el documento WO 2004/060065) , lo que ha conducido a que se complete la presente invención.

1. Según la presente invención, se proporciona un procedimiento según la reivindicación 1 para producir el compuesto C representado por la fórmula C:

[Fórmula química 1] en la que R representa alquilcarbonilo C2-6 de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico, siempre que, cuando el resto alquilo en el grupo alquilcarbonilo es de un tipo de cadena ramificada o cíclico, R representa alquilcarbonilo C3-6, comprendiendo el procedimiento:

acilar selectivamente, a través de las etapas uno a tres, grupos hidroxilo en la posición 1 y la posición 11 del compuesto B1 representado por la fórmula B1:

[Fórmula química 2]

con agente de acilación en presencia o ausencia de una base 2. Según la presente invención, se proporciona un procedimiento según el punto 1 anterior, caracterizado porque el

compuesto C se acila a partir del compuesto B1 a través de una única etapa. Es decir, según esta realización, en el procedimiento según el punto 1 anterior, se produce el compuesto C mediante la acilación de grupos hidroxilo en la posición 1 y la posición 11 del compuesto B1 a través de una única etapa.

3. Según la presente invención, se proporciona un procedimiento según el punto 1 anterior, caracterizado porque la acilación se lleva a cabo a través de dos etapas que consisten en las etapas de:

acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto B1 con un agente de acilación para proporcionar el compuesto B2 representado por la fórmula B2:

[Fórmula química 3]

en la que R es tal como se define en la fórmula C en el punto 1 anterior; y

acilar adicionalmente un grupo hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2. Es decir, según esta realización, en el procedimiento según el punto 1 anterior, el compuesto C se produce mediante acilación a través de dos etapas, que consisten en las etapas de: acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto B1 con un agente de acilación para proporcionar el compuesto B2; y acilar adicionalmente un grupo hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2.

4. Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento según el punto 1 anterior,

caracterizado porque la acilación se lleva a cabo a través de tres etapas, que consisten en las etapas de: acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto B1 para proporcionar el compuesto B2;

transferir acilo en la posición 11 del compuesto B2 a un hidroxilo en la posición 1 para proporcionar el compuesto B3 representado por la fórmula B3:

[Fórmula química 4] en la que R es tal como se define en la fórmula C en el punto 1 anterior; y

acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto B3. Es decir, según esta realización, en el procedimiento según el punto 1 anterior, el compuesto C se produce mediante acilación a través de tres etapas, que consisten en las etapas de: acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto B1 para proporcionar el compuesto B2; transferir acilo en la posición 11 del compuesto B2 a un hidroxilo en la posición 1 para proporcionar el compuesto B3; y acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto B3.

5. Además, según la presente invención, se proporciona el procedimiento según uno cualquiera de los puntos 1 a 4

anteriores, que comprende, como etapa de producción del compuesto B1, hidrolizar grupos acilo en la posición 1, la 10 posición 7 y la posición 11 del compuesto A1 representado por la fórmula A1 en presencia de una base:

[Fórmula química 5]

en la que A1, A7 y A11, que pueden ser iguales o diferentes, representan acetilo o propionilo. Es decir, según esta realización, el procedimiento según los puntos 1 a 4 anteriores, comprende además, como etapa de producción del 15 compuesto B1, hidrolizar grupos acilo en la posición 1, la posición 7 y la posición 11 del compuesto A1 en presencia de una base.

6. Según todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona el procedimiento para producir el compuesto C, que comprende las etapas de: acilar grupos hidroxilo en la posición 1, la posición 11 y la posición 7 del compuesto B1 para proporcionar el compuesto B4 representado por la fórmula B4:

[Fórmula química 6]

en la que R es tal como se definió anteriormente; y luego desacilar selectivamente un grupo hidroxilo en la posición 7.

Se da a conocer un método para aislar y purificar cristales de solvato del compuesto C producido mediante un 25 procedimiento según uno cualquiera de los puntos 1 a 5 anteriores, comprendiendo el método: añadir un disolvente

apropiado a un producto en bruto del compuesto C obtenido mediante la concentración de una disolución de reacción que contiene el compuesto C producido mediante uno cualquiera de los puntos 1 a 5 anteriores. a presión reducida; la concentración de un extracto en acetato de etilo de la disolución de reacción que contiene el compuesto C producido mediante el procedimiento según uno cualquiera de los puntos 1 a 5 anteriores.;... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para producir el compuesto C representado por la fórmula C: [Fórmula química 1]

en la que R representa alquilcarbonilo C2-6 de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico, siempre que, cuando el resto alquilo en el grupo alquilcarbonilo es de un tipo de cadena ramificada o cíclico, R representa alquilcarbonilo C3-6, comprendiendo el procedimiento:

acilar selectivamente grupos hidroxilo en la posición 1 y la posición 11 del compuesto B1 representado por 10 la fórmula B1:

[Fórmula química 2]

con agente de acilación en una cantidad de 2, 0 a 5, 0 equivalentes basada en las cantidades del compuesto B1, a través de una a tres etapas en presencia o ausencia de una base, en un disolvente orgánico polar

aprótico seleccionado de dimetilsulfóxido, N, N-dimetilacetamida, acetonitrilo, N-metil-2-pirrolidinona, Nmetil-2-piperazinona y N, N-dimetil-2-imidazolidinona.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto C se produce mediante la acilación de grupos hidroxilo en la posición 1 y la posición 11 del compuesto B1 a través de una etapa.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende producir el compuesto C mediante acilación a 20 través de dos etapas, que consiste en las etapas de:

acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto B1 con un agente de acilación para proporcionar el compuesto B2 representado por la fórmula B2:

[Fórmula química 3]

en la que R es tal como se define en la fórmula C en la reivindicación 1; y acilar adicionalmente un grupo hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende producir el compuesto C mediante acilación a través de tres etapas, que consiste en las etapas de:

acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto B1 para proporcionar el compuesto B2 representado por la fórmula B2:

[Fórmula química 4]

en la que R es tal como se define en la fórmula C en la reivindicación 1;

transferir acilo en la posición 11 del compuesto B2 a un hidroxilo en la posición 1 para proporcionar el compuesto B3 representado por la fórmula B3: [Fórmula química 5]

en la que R es tal como se define en la fórmula C en la reivindicación 1; y acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto B3.

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además, como etapa de producción del compuesto B1, hidrolizar grupos acilo en la posición 1, la posición 7 y la posición 11 del compuesto A1 representado por la fórmula A1:

[Fórmula química 6]

en la que A1, A7 yA11, que pueden ser iguales o diferentes, representan acetilo o propionilo, en presencia de una base.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la acilación se lleva a cabo en ausencia de una base.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la base usada en la acilación de hidroxilo en la posición 1 y/o la posición 11 del compuesto B1 es 2, 4, 6-colidina o 2, 6-lutidina.

8. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que se usa la base en la etapa de producción del compuesto B2 y en la etapa de acilar adicionalmente hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2, siendo la cantidad de la base usada en la etapa de producción del compuesto B2 de 1, 0 a 3, 0 equivalentes basada en el compuesto B1, la cantidad total de la base usada en la etapa de producción del compuesto B2 y siendo la base usada en la etapa de acilar adicionalmente hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2 de 2, 0 a 4, 5

equivalentes.

9. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el agente de acilación se usa en la etapa de producción del compuesto B2 y en la etapa de acilar adicionalmente hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2, siendo la cantidad del agente de acilación usado en la etapa de producción del compuesto B2 de 1, 0 a 3, 5 equivalentes basada en el compuesto B1, siendo la cantidad total del agente de acilación usado en la etapa de producción del compuesto B2 y el agente de acilación usado en la etapa de acilar adicionalmente hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2 de 2, 0 a 4, 5 equivalentes.

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R representa ciclopropanocarbonilo.

11. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la etapa de producción del compuesto B3 a partir del 20 compuesto B2 se lleva a cabo en presencia de una base.

12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende además la etapa de aislar y purificar el compuesto C a partir de una disolución de reacción que contiene el compuesto C mediante cristalización.

13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 que comprende además las etapas de:

(a) extraer una disolución de reacción que contiene el compuesto C en el que R representa ciclopropanocarbonilo con un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, clorobenceno, cloroformo, diclorometano, dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano y dioxano y concentrar el extracto tras o sin secado; o (b) evaporar la disolución de reacción que contiene el compuesto C en el que R representa ciclopropanocarbonilo hasta sequedad para proporcionar un producto en bruto y luego disolver el producto en bruto en un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, clorobenceno, cloroformo, diclorometano, dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, metanol y etanol a temperatura ambiente o con calentamiento; o (c) evaporar la disolución de reacción que contiene el compuesto C en el que R representa ciclopropanocarbonilo hasta sequedad para proporcionar un producto en bruto, disolver el producto en bruto en un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, clorobenceno, cloroformo, diclorometano, dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, metanol y etanol a temperatura ambiente o con calentamiento, y añadir un mal disolvente seleccionado del grupo que consiste en heptano, hexano y ciclohexano a la disolución.

14. Uso del compuesto B2 representado por la fórmula B2:

[Fórmula química 7]

15.

en la que R es tal como se define en la fórmula C,

en la producción del compuesto C representado por la fórmula C: [Fórmula química 8]

en la que R representa alquilcarbonilo C2-6 de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico, siempre que, 5 cuando el resto alquilo en el grupo alquilcarbonilo es de un tipo de cadena ramificada o cíclico, R representa alquilcarbonilo C3-6.

16. Uso del compuesto B3 representado por la fórmula B3: [Fórmula química 11]

en la que R es tal como se define en la fórmula C en la reivindicación 1, en la producción del compuesto C representado por la fórmula C:

[Fórmula química 10]

en la que R representa alquilcarbonilo C2-6 de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico, siempre que, 15 cuando el resto alquilo en el grupo alquilcarbonilo es de un tipo de cadena ramificada o cíclico, R representa alquilcarbonilo C3-6.