Procedimiento para producir compuestos glucocorticoides.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en donde

X representa O ó S;

R1 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilmetilo C3-8 o cicloalquenilo C3-8, cualquiera de los cuales puedeestar opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo o átomos de halógeno o R1 representa arilo, 4-(dietilamino)sulfonilfenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-difluorometiltiofenilo, 4-cianofenilo, heteroarilo, 5-cloro-4-metoxi-tiofen-3-ilo, 2-isopropil-1,3-tiazol-4-ilo, 5-trifluorometilfuran-2-ilo, 5-metilsulfonil-tiofen-2-ilo, 5-metiltio-tiofen-2-ilo o 5-etil-isoxazol-3-ilo;

R2 representa hidrógeno, metilo, que puede estar tanto en configuración α como β, o metileno;

R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno, independientemente, representa hidrógeno, halógeno o un grupo metilo;

y representa un enlace sencillo o uno doble;

o una sal o solvato de los mismos fisiológicamente aceptable;

que comprende la reacción de un ácido carboxílico (X≥O) o un ácido carbotioico (X≥S) de fórmula (II)**Fórmula**

en donde R1, R2, R3, R4, X y son como los definidos para la fórmula (I) anterior;

con un compuesto de fórmula L-CH2-CN en donde L representa un grupo saliente.

Procedimiento para producir compuestos glucocorticoides La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos que son agonistas del receptor de los glucocorticoides de la serie del androstano. En la presente memoria se describen, también, formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos y los usos terapéuticos de los mismos, particularmente en el tratamiento de estados inflamatorios y alérgicos.

Los glucocorticoesteroides que tienen propiedades anti-inflamatorias son conocidos y ampliamente usados en el tratamiento de trastornos o enfermedades inflamatorias tales como asma y rinitis. Sin embargo, los autores de la invención han identificado un nuevo procedimiento en la elaboración de una serie de glucocorticoesteroides. El procedimiento para elaborar derivados de glucocorticoides se describen en los documentos US 3.943.124 y WO 02/00679

Por eso, según un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

en donde X representa O o S; R1 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilmetilo C3-8 o cicloalquenilo C3-8 cualquiera de los cuales puede

opcionalmente ser sustituido con uno o más grupos metilo o átomos de halógeno o R1 representa arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R2 representa hidrógeno, metilo, que puede estar tanto en configuración α como β, o metileno; R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno, independientemente, representa hidrógeno, halógeno o un grupo metilo;

representa un enlace sencillo o uno doble; o una sal fisiológicamente aceptable o un solvato de la misma. Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos. Las referencias en lo sucesivo a un procedimiento según la invención para la preparación de un compuesto incluyen tanto un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) como un procedimiento para la preparación

de sales y solvatos de los mismos. Se comprenderá que la invención incluye dentro de su alcance un procedimiento para la preparación de todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos.

Preferiblemente, la estereoquímica absoluta será como se muestra en la representación de los compuestos de fórmula (I) . Preferiblemente, X representa O.

Ejemplos preferidos de grupos alquilo C1-6 que R1 puede representar incluyen 2, 2-dimetil-propilo. Ejemplos preferidos de grupos cicloalquilo C3-8 que R1 puede representar incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y derivados sustituidos tal como metilciclopropilo (p.ej., 1-metilciclopropilo) ,

diclorodimetilciclopropilo (p.ej., 2, 2-dicloro-3, 3-dimetilciclopropilo) y tetrametilciclopropilo (p.ej., 2, 2, 3, 3tetrametilciclopropilo) .

Ejemplos preferidos de grupos cicloalquilmetilo C3-8 que R1 puede representar incluyen ciclopentilmetilo.

Ejemplos preferidos de grupos cicloalquenilo C3-8 que R1 puede representar incluyen grupos alquenilo que contienen 1 o más dobles enlaces (sin ser grupos aromáticos) tal como ciclohexenilo, p.ej. ciclohexen-2, 3-ilo.

En algunas realizaciones se prefiere que R1 represente un grupo arilo sustituido.

Ejemplos preferidos de grupos arilo sustituidos que R1 puede representar incluyen 4- (dietilamino) sulfonilfenilo, 2, 6difluorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-difluorometiltiofenilo y 4-cianofenilo.

Ejemplos preferidos de grupos heteroarilo que R1 puede representar incluyen quinolin-2-ilo.

Ejemplos preferidos de grupos heteroarilo sustituidos que R1 puede representar incluyen 5-cloro-4-metoxi-tiofen-3ilo, 2-isopropil-1, 3-tiazol-4-ilo, 5-trifluorometilfuran-2-ilo, 5-metilsulfonil-tiofen-2-ilo, 5-metiltio-tiofen-2-ilo y 5-etilisoxazol-3-ilo.

Los autores de la invención prefieren que R1 represente cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo y/o halógenos. Particularmente, los autores de la invención prefieren que R1 represente cicloalquilo C36 opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo y/o o cloro.

Los grupos más preferidos que R1 puede representar incluyen tetrametilciclopropilo, diclorodimetilciclopropilo, ciclohexilo, y ciclopentilmetilo, especialmente 2, 2, 3, 3-tetrametilciclopropilo y 2, 2-dicloro-3, 3-dimetilciclopropilo, lo más especialmente 2, 2, 3, 3-tetrametilciclopropilo.

Los autores de la invención prefieren que R2 represente metilo, especialmente metilo en la configuración α.

Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en los que R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, represente, cada uno, hidrógeno, metilo, flúor o cloro, particularmente se prefieren hidrógeno o flúor. Especialmente se prefiere un procedimiento para la preparación de compuestos en los que R3 y R4 son ambos flúor.

Preferiblemente,

representa un doble enlace.

Debe entenderse que la presente invención abarca un procedimiento para la preparación de compuestos que tiene todas las combinaciones de los grupos particularmente preferidos referidos en lo que antecede.

Un procedimiento particularmente preferido según la invención es la preparación de compuestos de fórmula (I) que incluyen:

Éster S-cianometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α- (2, 2, 3, 3tetrameticiclopropilcarbonil) oxi-androsta-1, 4-dien-17β-carbotioico;

Éster S-cianometílico del ácido 17α- (4-[ (dietilamino) sulfonil]benzoil) oxi-6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3ºxo-androsta-1, 4-dien-17β-carbotioico;

Éster S-cianometílico del ácido 17α- (5-cloro-4-metoxi-tiofen-3-carbonil) oxi-6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil3-oxo-androsta-1, 4-dien-17β-carbotioico;

Éster cianometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α- (2, 2, 3, 3tetrametilciclopropilcarbonil) oxi-androsta-1, 4-dien-17β-carboxílico;

Éster cianometílico del ácido 17α- (ciclohexilcarbonil) oxi-6α, 9α-difluoro-11α-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1, 4dien-17β-carboxilílico;

Éster cianometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-17α- (2, 6-difluorobenzoil) oxi-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta1, 4-dien-17β-carboxílico;

Éster cianometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-17α- (4-metoxibenzoil) oxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1, 4dien-17β-carboxílico;

Éster cianometílico del ácido 17α- (4-cianobenzoil) oxi-6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1, 4dien-17β-carboxílico;

Éster cianometílico del ácido 17α- (ciclopentilmetilcarbonil) oxi-6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dien-17β-carboxílico;

Éster cianometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-17α- (3, 3-dimetilbutanoil) oxi-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta1, 4-dien-17β-carboxílico;

Éster cianometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-17α- (2-isopropil-1, 3-tiazol-4-carbonil) oxi-16α-metil-3ºxo-androsta-1, 4-dien-17β-carboxílico;

Éster cianometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α- (quinolin-2-carbonil) oxi-androsta1, 4-dien-17β-carboxílico;

Éster cianometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α- (5-trifluorometil-furan-2carbonil) oxi-androsta-1, 4-dien-17β-carboxílico;

Éster cianometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-17α- (5-metilsulfonil-tiofen-2-carbonil) oxi-3ºxo-androsta-1, 4-dien-17α-carboxílico;

Éster cianometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-17α- (5-metiltio-tiofen-2-carbonil) oxi-3-oxoandrosta-1, 4-dien-17β-carboxílico;

Éster cianometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-17α- (5-etil-isoxazol-3-carbonil) oxi-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dien-17β-carboxílico;

Éster cianometílico del ácido 9α-fluoro-11β-hidroxi-16β-metil-3-oxo-17α- (2, 2, 3, 3-tetrametilciclopropilcarbonil) oxiandrosta-1, 4-dien-17β-carboxílico.

Éster cianometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α- (2, 2, 3, 3tetrameticiclopropilcarbonil) oxi-androst-4-en-17β-carboxílico;

Éster cianometílico del ácido 17α- (5-cloro-4-metoxi-tiofen-3-carbonil)... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I)

en donde X representa O ó S;

R1 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilmetilo C3-8 o cicloalquenilo C3-8, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo o átomos de halógeno o R1 representa arilo, 4 (dietilamino) sulfonilfenilo, 2, 6-difluorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-difluorometiltiofenilo, 4-cianofenilo, heteroarilo, 5-cloro4-metoxi-tiofen-3-ilo, 2-isopropil-1, 3-tiazol-4-ilo, 5-trifluorometilfuran-2-ilo, 5-metilsulfonil-tiofen-2-ilo, 5-metiltio-tiofen

2-ilo o 5-etil-isoxazol-3-ilo;

R2 representa hidrógeno, metilo, que puede estar tanto en configuración α como β, o metileno;

R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno, independientemente, representa hidrógeno, halógeno o un grupo metilo;

representa un enlace sencillo o uno doble;

o una sal o solvato de los mismos fisiológicamente aceptable; 15 que comprende la reacción de un ácido carboxílico (X=O) o un ácido carbotioico (X=S) de fórmula (II)

en donde R1, R2, R3, R4, X y

son como los definidos para la fórmula (I) anterior; con un compuesto de fórmula L-CH2-CN en donde L representa un grupo saliente.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en donde L es un átomo de halógeno o un grupo tosilo o mesilo.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico polar inerte en presencia de una base.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3 en donde el disolvente orgánico polar inerte es N, N-dimetilformamida.

5. Un procedimiento según la reivindicación 3 en donde la base es carbonato potásico o bicarbonato sódico.

6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde X representa O.

7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R1 representa un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo o cloro.

8. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R1 representa 2, 2, 3, 3tetrametilciclopropilo.

9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 representa metilo en configuración α.

10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde tanto R3 como R4 son flúor.

11. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde representa un doble enlace.

12. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el compuesto de fórmula

(I) es Éster S-cianometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α- (2, 2, 3, 3tetrametilciclopropilcarbonil) oxi-androsta-1, 4-dien-17β-carbotioico;

Éster S-cianometílico del ácido 17α- (4-