Proceso para preparación de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina y derivados de la misma.

Un proceso para preparación de un compuesto de fórmula 5: **Fórmula**

que comprende el paso de someter selectivamente a des-cloración un compuesto de fórmula 1:

5 **Fórmula**

en condiciones de des-cloración adecuada para formar un compuesto de fórmula 2: **Fórmula**

Proceso para preparación de 5-fluoro-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-amina y derivados de la misma.

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un proceso para la síntesis de 5-fluoro-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-amina con rendimiento y pureza elevados. La presente invención se refiere también a un proceso para la síntesis de derivados de 5-fluoro-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-amina. El proceso es útil para preparar compuestos biológicamente activos,

particularmente ciertos inhibidores de GSK-3, o derivados de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se sabe que los derivados de 5-fluoro-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-amina son inhibidores de GSK-3 (WO 15 2004/013140) .

Los intentos previos para producción en gran escala de 2-cloro-5-fluoronicotinamida, uno de los compuestos intermedios fundamentales de la síntesis 5-fluoro-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-amina, no han sido reproducibles debido a las grandes cantidades de catalizador e hidrógeno gaseoso requeridas. Además, la síntesis en gran escala del compuesto intermedio daba como resultado una mixtura de material de partida y producto, que requería separación.

De acuerdo con lo anterior, existe necesidad de un proceso para la síntesis fácil de 5-fluoro-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-amina a fin de obtener derivados de 5-fluoro-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-amina 25 con rendimiento y pureza elevados.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un proceso para preparación de un compuesto de fórmula 5: 30

que comprende: 1) someter selectivamente a des-cloración un compuesto de fórmula 1

en condiciones de des-cloración adecuadas para formar un compuesto de fórmula 2:

2) tratar el compuesto de fórmula 2 en condiciones adecuadas de formación de amida para formar un compuesto de fórmula 3:

3) reducir el compuesto de fórmula 3 en condiciones de reducción adecuadas para formar un compuesto de fórmula 4:

4) someter a ciclación un compuesto de fórmula 4 con H2NNH2.H2O en condiciones de ciclación adecuadas para formar el compuesto de fórmula 5.

La presente invención proporciona también un proceso para producir un compuesto de fórmula I:

en donde Rx, Ry, Z2 y el Anillo D son como se define en esta memoria. Los procesos de esta invención comprenden el paso de sintetizar un compuesto de fórmula 5 y combinarlo con un compuesto de fórmula 6:

en donde Rx, Ry, Z2 y el Anillo D son como se define en esta memoria y LG es un grupo lábil adecuado; en condiciones de reacción adecuadas para formar un compuesto de fórmula I.

Los procesos de esta invención tienen la ventaja de permitir la preparación de compuestos de fórmula I con rendimiento y pureza elevados, una preparación que se aumenta a escala fácilmente para preparación en gran escala.

Estos compuestos de fórmula I son particularmente útiles como inhibidores de GSK-3. Estos compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles también para tratamiento o prevención de una diversidad de enfermedades, trastornos o afecciones, que incluyen, pero sin carácter limitante, una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa, o hiperproliferativa, una enfermedad neurodegenerativa, o una enfermedad mediada por el sistema inmunológico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Un aspecto de la invención proporciona un proceso para preparación de un compuesto de fórmula 5:

que comprende el paso de: 1) someter selectivamente a des-cloración un compuesto de fórmula 1

en condiciones de des-cloración adecuadas para formar un compuesto de fórmula 2.

Otra realización comprende adicionalmente el paso de tratar el compuesto de fórmula 2 en condiciones adecuadas de formación de amida para formar un compuesto de fórmula 3:

Otra realización comprende adicionalmente el paso de reducir el compuesto de fórmula 3 en condiciones de reducción adecuadas para formar un compuesto de fórmula 4:

Otra realización adicional comprende además el paso de someter a ciclación un compuesto de fórmula 4 con H2NNH2.H2O en de ciclación adecuadas para formar un compuesto de fórmula 5.

Condiciones de des-cloración En una realización, las condiciones de des-cloración comprenden añadir un catalizador de paladio (tal como Pd (OAc) 2) , PPh3, una base adecuada (tal como Et3N) , y un ácido adecuado (tal como ácido fórmico HCOOH) . En algunas realizaciones, esta reacción se efectúa en DMF y en atmósfera de N2. La reacción puede monitorizarse por análisis de partes alícuotas tomadas de la mixtura de reacción, tal como por análisis 1H NMR. En algunas realizaciones, si la reacción es incompleta, pueden añadirse más catalizador y HCOOH/Et3N y la reacción puede agitarse durante más tiempo. En algunas realizaciones, la reacción se efectúa a una temperatura inferior a 60ºC. En algunas realizaciones, a 50ºC.

En algunas realizaciones, la mixtura de reacción, una vez completada, se enfría a aproximadamente 0ºC, a lo que se añade agua. En algunas realizaciones, la mixtura de reacción se filtra luego a través de celita. La mixtura de reacción se basifica a pH 9 (utilizando una base tal como NaOH acuoso al 30%) y se lava subsiguientemente con un disolvente orgánico (tal como EtOAc) . La mixtura se acidifica luego a pH 1 (utilizando un ácido tal como HCl 12 N) y la mixtura se lava posteriormente con NaCl saturado. En algunas realizaciones, la fase orgánica se concentra a presión reducida para dar 88% de rendimiento de un sólido de color beige que puede utilizarse en el paso siguiente sin purificación ulterior.

Condiciones de formación de amida Condiciones adecuadas de formación de amida a partir de un ácido carboxílico son conocidas por los expertos en la técnica. En una realización, la condición de formación de amida comprende un proceso de dos pasos. En el primer paso, se genera un cloruro de ácido (fórmula 2-1) . En el segundo paso, se añade amoníaco (NH3) .

Los cloruros de ácido pueden formarse a partir de ácidos carboxílicos por una diversidad de reactivos que son conocidos por un experto en la técnica. Ejemplos de tales reactivos incluyen, pero sin carácter limitante, cloruro de oxalilo y cloruro de tionilo. En algunas realizaciones, tales reacciones de cloración se realizan en presencia de DMF y DCM. En algunas realizaciones, una solución del ácido carboxílico se enfría en una solución de DMF y DCM a aproximadamente 0ºC antes de añadir el reactivo de cloración. En algunas realizaciones, la mixtura de reacción resultante se agita a la temperatura ambiente hasta que se ha completado la reacción. En algunas realizaciones, la mixtura de reacción resultante se concentra a vacío para formar el cloruro de ácido.

En el segundo paso, se borbotea típicamente amoníaco en una solución que contiene el cloruro de ácido y un disolvente adecuado. Disolventes adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, disolventes apróticos. Un 45 disolvente aprótico es un disolvente que no puede donar dar un enlace de hidrógeno. Ejemplos de disolventes apróticos incluyen dioxano, tetrahidrofurano, éter, CH2Cl2, y cloroformo.

Condiciones de Reducción Condiciones de reducción adecuadas son conocidas por un experto en la técnica. En una realización, las condiciones de reducción comprenden añadir TFAA gota a gota a una suspensión enfriada (v.g., 0ºC) de la 2-cloro-5-fluoronicotinamida, Et3N y DCM. La mixtura de reacción se agita durante aproximadamente 90 minutos a 0ºC. Una vez completada la reacción, la mixtura de reacción se diluye con un disolvente adecuado (v.g., DCM) , se lava con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, y se seca con un agente desecante adecuado (v.g., Na2SO4,

MgSO4) . La capa orgánica se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto deseado. En algunas realizaciones, el compuesto deseado se purifica por cromatografía en columna.

Condiciones de Ciclación adecuadas Condiciones de ciclación adecuadas son conocidas por un experto en la técnica. En una realización, se calienta a reflujo 2-cloro-5-fluoronicotinonitrilo con monohidrato de hidracina en butanol. En algunas realizaciones, dicha 5 reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 4 horas. La mixtura se enfría después a la temperatura ambiente y se concentra.

El precipitado puede lavarse luego sucesivamente en el filtro con agua, Et2O, y se seca a vacío durante una noche para proporcionar el compuesto deseado.

El compuesto de fórmula 5 puede utilizarse para preparar compuestos de fórmula I como se describe en esta memoria.

Otra realización proporciona un proceso para preparación... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparación de un compuesto de fórmula 5:

que comprende el paso de someter selectivamente a des-cloración un compuesto de fórmula 1:

en condiciones de des-cloración adecuada para formar un compuesto de fórmula 2:

2. El proceso de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente el paso de tratar el compuesto de fórmula 2 en condiciones adecuadas de formación de amida para formar un compuesto de fórmula 3:

3. El proceso de la reivindicación 2, que comprende adicionalmente el paso de reducir el compuesto de fórmula 3 en condiciones de reducción adecuadas para formar un compuesto de fórmula 4:

4. El proceso de la reivindicación 3, que comprende adicionalmente el paso de someter a ciclación un compuesto de fórmula 4 con H2NNH2.H2O en condiciones de ciclación adecuadas para formar un compuesto de fórmula 5.

5. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde las condiciones de des-cloración comprenden

añadir un catalizador de paladio, una base adecuada, y un ácido adecuado; por ejemplo en donde dicho catalizador de paladio es Pd (OAc) 2, dicha base es Et3N, y dicho ácido es ácido fórmico.

6. El proceso de la reivindicación 5, en donde dicha reacción de des-cloración se realiza a una temperatura inferior

a 60ºC; por ejemplo en donde dicha reacción de des-cloración se realiza a una temperatura de aproximadamente 25 50ºC.

7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la reacción de des-cloración se realiza en DMF; por ejemplo en donde la reacción se enfría a aproximadamente 0ºC una vez completada y se mezcla con agua; por ejemplo en donde dicha mixtura se filtra a través de celita.

8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la condición de formación de amida comprende los dos pasos siguientes:

(a) formación de un cloruro de ácido a partir del ácido carboxílico de fórmula 2; por ejemplo en donde el ácido carboxílico se combina con un agente de cloración seleccionado de cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en 35 presencia de DMF o DCM;

(b) reacción del cloruro de ácido con amoníaco; por ejemplo en donde se borbotea amoníaco en una solución del cloruro de ácido en un disolvente aprótico.

9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde las condiciones de reducción comprenden 40 añadir TFAA gota a gota a una suspensión enfriada de la amida en presencia de base y disolvente.

10. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde las condiciones de ciclación se seleccionan de calentamiento del material de partida con monohidrato de hidracina en presencia de butanol hasta que se completa la reacción.

11. Un proceso para preparación de un compuesto de fórmula I:

en donde Z2 es N o CRz; Rx es T1-R3; Ry es T2-R10; o Rx y Ry se consideran junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado, aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cualquier carbono sustituible en dicho anillo condensado formado por Rx y Ry está sustituido con T-R3, y cualquier nitrógeno sustituible en dicho anillo formado por Rx y Ry está sustituido con R4; Rz es H, halo, o alifático C1-6, en donde el alifático está sustituido opcionalmente con 1-5 grupos seleccionados de halo, -CN, y -OR; cada uno de T y T1 es independientemente un enlace o una cadena alquilideno C1-4; T2 es independientemente un enlace o una cadena alquilideno C1-4 en donde hasta tres unidades metileno de la cadena alquilideno están reemplazadas opcionalmente por -O-, -C (=O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -S-, o -N (R4) -; el Anillo D es un anillo monocíclico de 4-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de un anillo heterociclilo, arilo, heteroarilo, o carbociclilo; teniendo dicho anillo heterociclilo o heteroarilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo sustituible del Anillo D está sustituido independientemente con oxo, R1, o -R5 y cualquier nitrógeno sustituible del anillo está sustituido independientemente con -R4; R1 se selecciona de -halo, -CN, -NO2, T-V-R6, fenilo, anillo heteroarilo de 5-6 miembros, anillo heterociclilo de 5-6 miembros, o grupo alifático C1-6, estando sustituidos opcionalmente cada uno de dichos anillos fenilo, heteroarilo, y heterociclilo con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halo, oxo, o -R8, y estando dicho grupo alifático C1-6 sustituido opcionalmente con halo, ciano, nitro, u oxígeno, o R1 y un sustituyente adyacente considerados junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo D; V es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N (R6) SO2-, -SO2N (R6) -, -N (R6) -, -CO-, -CO2-, -N (R6) CO-, -N (R6) C (O) O-, -N (R6) CON (R6) -, -N (R6) SO2N (R6) -, -N (R6) N (R6) -, -C (O) N (R6) -, -OC (O) N (R6) -, -C (R6) 2O-, -C (R6) 2S-, -C (R6) 2SO-, -C (R6) 2SO2-, -C (R6) 2SO2N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) C (O) -, -C (R6) 2N (R6) C (O) O-, -C (R6) =NN (R6) -, -C (R6) =N-O-, -C (R6) 2N (R6) N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) SO2N (R6) -, o -C (R6) 2N (R6) CON (R6) -; cada R3 y R10 se selecciona independientemente de -R, -halo, -OR, -C (=O) R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S (O) R, -S (O) 2R, -SR, -N (R4) 2, -CON (R7) 2, -SO2N (R7) 2, -OC (=O) R, -N (R7) COR, -N (R7) CO2R", -N (R4) N (R4) 2, -N (R7) CON (R7) 2, -N (R7) SO2N (R7) 2, -N (R4) SO2R, o -OC (=O) N (R7) 2; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 4-10 átomos de anillo; cada R está sustituido opcionalmente con 0-5 R9 o J; cada R4 se selecciona independientemente de -R7, -COR7, -CO2R", -CON (R1) 2, o -SO2R7, o dos R4 en el mismo nitrógeno se consideran juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3-8 miembros; en donde dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con 0-3 J4; cada R5 se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C (=O) R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S (O) R, -SO2R, -SR, -N (R4) 2, -CON (R4) 2, -SO2N (R4) 2, -OC (=O) R, -N (R4) COR, -N (R4) CO2R", -N (R4) N (R4) 2, -C (=NH) N (R4) 2, -C (=NH) -OR, -N (R4) CON (R4) 2, -N (R4) SO2N (R4) 2, -N (R4) SO2R, o -OC (=O) N (R4) 2; cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno o grupo alifático C1-4 sustituido opcionalmente con 0-3 J6; o dos grupos R6 en el mismo átomo de nitrógeno se consideran junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con 0-4 J6;

cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o R"; o dos R7 en el mismo nitrógeno se consideran junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros, en donde dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con 0-4 J "; cada R8 se selecciona independientemente de -OR6, SR6, -COR6, -SO2R6, -N (R6) 2, -N (R6) N (R6) 2, -CN, -NO2, -CON (R6) 2, -CO2R6, o un grupo alifático C1-4, en donde dicho grupo alifático C1-4 está sustituido opcionalmente con 0-3 J8; cada R9 es –R’, -halo, -OR', -C (=O) R', -CO2R', -COCOR', COCH2COR', -NO2, -CN, -S (O) R', -S (O) 2R', -SR', -N (R') 2, -CON (R') 2, -SO2N (R') 2, -OC (=O) R', -N (R') COR', -N (R') CO2 (C1-6 alifático) , -N (R') N (R') 2, -N (R') CON (R') 2, -N (R') SO2N (R') 2, -N (R') SO2R', -OC (=O) N (R') 2, =NN (R') 2, =N-OR', o =O;

cada R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 sustituido opcionalmente con 0-4 J'; o dos R', junto con el o los átomos a los cuales están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo de 3-6 miembros en donde dicho carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 0-4 J ' y en donde dicho heterociclilo contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S;

cada R" es independientemente alifático C1-6 sustituido opcionalmente con 0-4 J"; y cada J4, J', y J" es independientemente NH2, NH (alifático C1-4) , N (alifático C1-4) 2, halógeno, alifático C1-4, OH, O (alifático C1-4) , NO2, CN, CO2H, CO2 (alifático C1-4) , O (haloalifático C1-4) , o haloalifático C1-4; cada J es halo, OH, o alifático C1-6; cada J6 y J8 es independientemente –halo, -OR, oxo, C1-6 alifático, -C (=O) R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR,

-NO2, -CN, -S (O) R, -S (O) 2R, -SR, -N (R4) 2, -CON (R7) 2, -SO2N (R7) 2, -OC (=O) R, -N (R7) COR, -N (R7) CO2 (alifático C1-6) , -N (R4) N (R4) 2, =NN (R4) 2, =NOR, -N (R7) CON (R7) 2, -N (R7) SO2N (R7) 2, -N (R4) SO2R, o -OC (=O) N (R7) 2; o dos grupos J6 y J8, en el mismo átomo o en átomos diferentes, junto con el o los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S;

que comprende el paso de sintetizar un compuesto de fórmula 5:

de acuerdo con el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10; y combinar dicho compuesto con un compuesto de fórmula 6:

en donde LG es un grupo lábil adecuado; y Rx, Ry, Z2 y el Anillo D son como se define en esta memoria para los compuestos de fórmula I; en condiciones de reacción adecuadas para formar un compuesto de fórmula I.

12. El proceso de la reivindicación 11, en donde dicho Anillo D tiene uno o dos sustituyentes orto seleccionados independientemente de -R1, estando cualquier posición de carbono sustituible distinta de orto en el Anillo D 25 sustituida independientemente con -R5.

13. El proceso de la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde dicho compuesto se selecciona de una de las fórmulas siguientes:

14. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en donde LG es F, Cl, Br, I, C6 arilsulfoniloxi, C1-4 alquilsulfoniloxi, trifluorometano-sulfoniloxi, C1-6 alquilsulfonilo, o C1-6 alquilsulfóxido; por ejemplo en donde LG es cloro.

15. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en donde el Anillo D es un compuesto ciclo alifático de 5-10 miembros o un heterociclilo de 5-10 miembros en donde dicho heterociclilo contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; en donde el compuesto ciclo alifático o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1-5 -R5; por ejemplo en donde el Anillo D es ciclohexilo.

16. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en donde el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5-7 miembros, teniendo dicho anillo heteroarilo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; por ejemplo en donde el Anillo D es fenilo o piridinilo.

17. El proceso de la reivindicación 16, en donde el Anillo D tiene uno o dos sustituyentes orto seleccionados independientemente de -R1; y cualquier posición de carbono sustituible distinta de orto en el Anillo D está sustituida independientemente con -R5; por ejemplo en donde el Anillo D tiene un sustituyente orto seleccionado de -R1; por ejemplo en donde R1 es -halo, -CN, o un grupo alifático C1-4 sustituido opcionalmente con halógeno; por ejemplo en donde R1 es Cl y R5 es hidrógeno.

18. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-17, en donde Rx es hidrógeno, alifático C1-4, o halo; por ejemplo en donde Rx es metilo.

19. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-18, en donde Ry es alquilo C1-4, por ejemplo en donde Ry 15 es metilo.

20. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-18, en donde Ry es

21. El proceso de la reivindicación 11, en donde Rx es hidrógeno o alifático C1-4; Ry

es alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con 0-2 J; o un heterociclilo de 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; J es halo, OH, o alifático C1-4;

el Anillo D es fenilo, C3-10 cicloalquilo, o heterociclilo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; y R1 es alquilo C1-4, CF3, o halo; por ejemplo en donde RX es hidrógeno, metilo o etilo;

Ry es metilo, CF3, Cl, morfolinilo, o C (CH3) 2OH; el Anillo D es fenilo, tetrahidro-2H-pirano, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo;

R1 es metilo, CF3, o halo; y R5 es H, por ejemplo en donde RX es hidrógeno o metilo; Ry es metilo;

el Anillo D es fenilo o ciclohexilo; R1 es metilo, CF3, o Cl; y R5 es H.

22. El proceso de la reivindicación 11, en donde dicho compuesto se selecciona de los siguientes: