PROCESO DE OBTENCIÓN DE DERIVADOS DE AZETIDINAS.
Procedimiento de obtención de derivados de azetidinas.
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de azetidina basado en reacciones de escisión radicalarias,
que es más sencillo y directo que los métodos utilizados habitualmente. En dicho procedimiento se hace reaccionar un compuesto que contiene un alquilo C2 sustituido o sin sustituir, con un nucleófilo que contiene un grupo -CH=CH-Z, donde Z puede ser arilo o heteroarilo.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201031210.
Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: BOTO CASTRO,ALICIA, ALVAREZ GONZALEZ,ELEUTERIO, GALLARDO NARANJO,Juan Antonio.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C209/80 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 209/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino unidos a una estructura carbonada. › por reacciones fotoquímicas; utilizando radicales libres.
- C07D205/04 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 205/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cuatro miembros con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › no teniendo enlaces dobles entre miembros del ciclo o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento de obtención de derivados de azetidinas.
Estado de la técnica anterior
Las azetidinas son compuestos de mucho interés debido a su utilidad como intermedios sintéticos y a sus actividades biológicas. En particular, los derivados de ácidos azetidin carboxílicos (AzeOHs) resultan valiosos como precursores de otros productos de interés, como derivados de prolina, alil aminas quirales, pirrolidinas quirales, azepanos, etc [F. Couty, G. Evano, Synlett, 2009, 3050] y por ser componentes de varios fármacos y compuestos bioactivos [WO2009-046859, WO2009-046859]. El ácido L-azetidin-2-carboxílico (AzeOH) se ha usado en varios fármacos, como el inhibidor de trombina melagatran.
Además, la rígida unidad del ácido ha sido incorporada a péptidos para modular sus conformaciones y por tanto sus actividades biológicas [García-López, González-Muñiz et al, J. Org. Chem. 2008, 73, 1704]. Algunos derivados de ácidos azetidin carboxílicos presentan también grupos arilo (ej. 4-aril-2-AzeOHs) [Ghorai et al, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1105].
Estos compuestos pueden servir como precursores de 2-aril azetidinas, una clase de análogos de nucleósidos con anillos de cuatro miembros. Por otra parte, el anillo aromático puede ser funcionalizado con grupos halo, alcoxilo, arilo, alquilo, etc. La introducción de esta unidad en péptidos (X = peptidilo) podría usarse para generar rigidez, liposolubilidad u otros rasgos, con el fin de mejorar la actividad biológica.
Dado su interés como reactivos químicos o componentes de fármacos, existen distintos métodos de fabricación de azetidinas conocidos en el estado de la técnica, algunos de los cuales son aplicables a los ácidos azetidin carboxílicos (AzOHs): [(a) De Kimpe et al, Chem. Rev. 2002, 102, 29; (b) Couty et al, Mini-Rev. Org. Chem. 2004, 1, 133; (c) Brandi et al, Chem. Rev. 2008, 108, 3988]. Hay que aclarar que cuando se emplea el término azetidina, no se contemplan las azetidin-2-onas (β-lactamas) que tienen métodos de síntesis específicos. En la mayoría de estos casos, las azetidinas se forman por sustitución nucleofílica intramolecular (ciclación de alquil o bencilaminas, produciendo la salida de grupos halógeno, mesilato, tosilato, apertura de epóxidos, etc). También se forman por reacciones de haloaminación o selenoaminación de olefinas, adición de aminas sobre dobles enlaces conjugados con grupos carbonilo, adición de alilsilanos o vinil ésteres a ¡minas, o inserción de carbenos en enlaces N-H.
Mención aparte supone la formación del anillo de cuatro miembros por formación de un enlace C-C, como la adición intramolecular de enolatos de ésteres y cetonas, así como otros aniones derivados de alquilnitrilos, fosfonatos, etc sobre haluros de alquilo, mesilatos, triflatos, epóxidos, aldehídos, olefinas conjugadas con grupos carbonilo o atractores de electrones, etc. A veces los enlaces C-C se han generado mediante reacciones radicalarias.
En algunos casos las azetidinas se forman por reducción de β-lactamas, como en el caso de formación de algunas 2-aril azetidinas que son inhibidoras de la absorción de colesterol (WO2010018329). En otros casos, las azetidinas se forman mediante cicloadiciones (US2010069346).
En el caso de los ácidos azetidin carboxílicos, hay relativamente pocas metodologías sintéticas, en especial si los ácidos están sustituidos. La oferta comercial es escasa, y los productos disponibles son muy caros. De hecho, muchas patentes recientes se ocupan exclusivamente de desarrollar procesos de fabricación de AzeOHs [US20030149280, AU2008302746A1, WO2004035538]. Los ácidos 4-aril-2-azetidin carboxílicos son todavía más escasos [Foubelo, Yus et al J. Org. Chem. 2009]. Por ello, el desarrollo de métodos eficaces para su preparación a partir de materiales de partida baratos sería de interés para las empresas químicas y farmacéuticas.
Descripción de la invención
La presente invención describe una metodología eficaz para la conversión directa de sustratos de fácil obtención en productos de alto valor añadido. Así, los derivados de serina pueden convertirse en ácidos 4-aril azetidin carboxílicos. El procedimiento utiliza un proceso secuencial que acopla una escisión radicalaria a una oxidación, a la que siguen la adición del nucleófilo y la ciclación. Este proceso transcurre en buenos rendimientos y las azetidinas diastereoméricas pueden separarse fácilmente. Además, la metodología puede extenderse a otros sustratos como los amino azúcares. Así, una glucosamina peracetilada fue transformada en iminoazúcares sustituidos que son análogos de C-nucleósidos.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de azetidinas que comprende:
En una realización preferida, el compuesto que contiene un grupo -NH-Y-OH es un compuesto de fórmula (I)
donde
R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, -C(O)R4 ó -C(O)OR4, donde R4 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo,
R2 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, -C(O)OR5, arilo o heteroarilo, donde R5 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo,
R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo.
Preferiblemente, R1 es -C(O)R4, siendo R4 arilo y más preferiblemente R4 es fenilo.
Preferiblemente, R2 es -C(O)OR5, siendo R5 alquilo C1-C4 o arilo y más preferiblemente, R5 es metilo.
Preferiblemente, R3 es H o alquilo.
En otra realización preferida, el compuesto que contiene un grupo -NH-(Y)2-OH es un compuesto de fórmula (II)
donde
R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, -C(O)R4 ó -C(O)OR4, donde R4 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo,
R6-R8 se seleccionan independientemente entre H, OH, alquilo C1-C6, -O-R9, -OC(O)R9, -CH2-OC(O)R9, donde R9 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo.
Preferiblemente, R1 es -C(O)R4, siendo R4 un alquilo C1-C4 y más preferiblemente, R4 es metilo.
Preferiblemente, R6 y R7 son -OC(O)R9, siendo R9 alquilo C1-C4 y más preferiblemente, R9 es CH3.
En otra realización preferida, el nucleófilo de la etapa (b) es un compuesto de fórmula (III):
donde
Z se selecciona entre arilo o heteroarilo,
R10 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, o arilo sustituido o sin sustituir,
R11 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 o arilo sustituido...
Reivindicaciones:
1. Procedimiento de obtención de azetidinas que comprende:
2. Procedimiento según la reivindicación 1 donde el compuesto que contiene un grupo -NH-Y-OH es un compuesto de fórmula (I)
donde
R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, -C(O)R4 ó -C(O)OR4, donde R4 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo,
R2 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, -C(O)OR5, arilo o heteroarilo, donde R5 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo,
R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 2 donde R1 es -C(O)R4, siendo R4 arilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 3 donde R4 es fenilo.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 donde R2 es -C(O)OR5, siendo R5 alquilo C1-C4 o arilo.
6. Procedimiento según la reivindicación 5 donde R5 es metilo.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 donde R3 es H o alquilo.
8. Procedimiento según la reivindicación 1 donde el compuesto que contiene un grupo -NH-Y-OH es un compuesto de fórmula (II)
donde
R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, -C(O)R4 ó -C(O)OR4, donde R4 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo,
R6-R8 se seleccionan independientemente entre H, OH, alquilo C1-C6, -O-R9, OC(O)R9, -CH2-OC(O)R9, donde R9 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo,
9. Procedimiento según la reivindicación 8 donde R1 es -C(O)R4, siendo R4 un alquilo C1-C4.
10. Procedimiento según la reivindicación 9 donde R4 es metilo.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 donde R6 y R7 son -OC(O)R9, siendo R9 alquilo C1-C4.
12. Procedimiento según la reivindicación 11 donde R9 es CH3.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 donde el nucleófilo de la etapa (b) es un compuesto de fórmula (III):
donde
Z se selecciona entre arilo o heteroarilo,
R10 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, o arilo sustituido o sin sustituir,
R11 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 o arilo sustituido o sin sustituir, pudiendo formar un enlace con el grupo Z y
R12 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 o arilo sustituido o sin sustituir.
14. Procedimiento según la reivindicación 13 donde Z es fenilo.
15. Procedimiento según la reivindicación 14 donde R10 es H o fenilo.
16. Procedimiento según la reivindicación 15 donde R11 es H o alquilo.
17. Procedimiento según la reivindicación 16 donde R12 es H.
18. Procedimiento según la reivindicaciones 13 a 17 donde el compuesto de fórmula (III) se selecciona del siguiente grupo:
19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el enfriamiento de la etapa (b) se realiza en un rango de temperaturas de -78ºC a 3ºC.
20. Procedimiento según la reivindicación 19 en el que el enfriamiento de la etapa (b) se realiza a 0ºC.
21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el reactivo de escisión radicalaria es diacetoxiyodobenceno y yodo.
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