Procedimiento mejorado para producir una dispersión sólida de un principio activo.

Procedimiento para producir una dispersión sólida de un principio biológicamente activo que comprende alimentarel principio activo y un agente de formación de matriz a una extrusora y formar un producto extruido uniforme,

en elque la extrusora comprende al menos dos árboles (2) de rotación, llevando cada uno de los árboles (2) unapluralidad de elementos de procesamiento dispuestos axialmente uno detrás del otro, definiendo los elementos deprocesamiento

(i) una sección (A) de alimentación y transporte

(ii) al menos una sección (R; D) de rosca inversa, y

(iii) una sección (E) de descarga,

en el que los elementos de procesamiento que definen la sección (R; D) de rosca inversa comprenden al menos doselementos (14) de rosca inversa y al menos un elemento (3) de tipo tornillo de rosca positiva, dispuesto entre dichosdos elementos (14) de rosca inversa; y

en el que dichos al menos dos elementos (14) de rosca inversa se basan cada uno en un elemento de tipo tornilloque tiene un sentido de transporte opuesto al sentido de transporte general de la extrusora,

caracterizado porque

el paso de tornillo de dichos al menos dos elementos (14) de rosca inversa está en un intervalo de desde (-0,8)veces hasta (-1,2) veces el paso de tornillo del/de los elemento(s) (3) de tipo tornillo de rosca positiva dispuesto(s)entre los al menos dos elementos (14) de rosca inversa.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/052315.

Solicitante: AbbVie Deutschland GmbH & Co KG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: Max-Planck-Ring 2a 65205 Wiesbaden ALEMANIA.

Inventor/es: KRULL, HARALD, KESSLER, THOMAS, BERNDL, GUNTHER, BREITENBACH, JORG, ROSENBERG, JORG, SCHMIDT, CHRISTOPH, DEGENHARDT,MATTHIAS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K9/20 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Píldoras, pastillas o comprimidos.
  • B29C31/00 TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES.B29 TRABAJO DE LAS MATERIAS PLASTICAS; TRABAJO DE SUSTANCIAS EN ESTADO PLASTICO EN GENERAL.B29C CONFORMACIÓN O UNIÓN DE MATERIAS PLÁSTICAS; CONFORMACIÓN DE MATERIALES EN ESTADO PLÁSTICO, NO PREVISTA EN OTRO LUGAR; POSTRATAMIENTO DE PRODUCTOS CONFORMADOS, p. ej. REPARACIÓN (fabricación de preformas B29B 11/00; fabricación de productos estratificados combinando capas previamente no unidas para convertirse en un producto cuyas capas permanecerán unidas B32B 37/00 - B32B 41/00). › Manipulación, p. ej. alimentación del material a conformar.
  • B29C47/00
  • B29C47/10
  • B29C47/38
  • B29C47/40
  • B29C47/60
  • B29C47/76
  • B29C47/82

PDF original: ES-2425176_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento mejorado para producir una dispersión sólida de un principio activo La presente invención se refiere a un procedimiento para producir una dispersión sólida de un principio biológicamente activo que comprende alimentar el principio activo y un agente de formación de matriz a una extrusora, fundir las sustancias que se alimentan a la extrusora y formar un producto extruido uniforme.

Desde hace tiempo se conoce un procedimiento continuo para producir formas farmacéuticas sólidas, incluyendo productos de disolución sólida, e implica convertir una masa fundida de aglutinante polimérico que contiene principios activos en la forma farmacológica requerida mediante moldeo por inyección o extrusión y conformación posterior (véanse, por ejemplo, los documentos EP-A-240 904, EP-A-240 906 y EP-A-337 256) . Se obtienen resultados satisfactorios en este procedimiento cuando el principio activo tiene un punto de fusión bajo y/o una solubilidad alta en el aglutinante polimérico fundido. Los principios activos que tienen un punto de fusión bajo se licuan al entrar en contacto con la masa fundida de aglutinante polimérico y el principio activo licuado puede dispersarse con facilidad en la masa fundida de aglutinante polimérico. De manera alternativa, los principios activos que tienen una solubilidad alta en el aglutinante polimérico fundido se disuelven fácilmente en la masa fundida de aglutinante polimérico.

Los problemas se presentan cuando el principio activo tiene un punto de fusión alto y/o una solubilidad limitada en el aglutinante polimérico fundido. Una dispersión adecuada del principio activo puede requerir temperaturas elevadas del cilindro de la extrusora, un tiempo de mezclado relativamente largo y/o cizallamiento alto con el fin de llevar a cabo el mezclado suficiente del principio activo con la masa fundida de aglutinante polimérico. Esto puede dar como resultado sobrecalentamiento local y daño al producto, especialmente cuando se usa un principio activo sensible al cizallamiento y a la temperatura. Una desventaja adicional de la necesidad de temperaturas elevadas del cilindro de la extrusora son los costes elevados de energía.

Además, el documento EP 0 580 860 B2 describe un procedimiento para producir una dispersión sólida de un fármaco disuelto en un polímero, en el que se emplea una extrusora de doble tornillo equipada con medios de paleta o bloques de amasado. Tales bloques de amasado consisten, por ejemplo, en levas de disco dispuestas desplazadas en forma de una escalera en espiral. La sustancia se comprime a través de un espacio ahusado estrecho entre las levas de disco y el alojamiento de la extrusora. Durante el paso a través de la extrusora, el material se somete de este modo a altos esfuerzos cortantes locales, que pueden conducir a una degradación excesiva del principio activo y/o del polímero. El cizallamiento también puede provocar un desgaste excesivo del equipo de extrusión.

El documento DE 197 21 467 A1 describe un procedimiento para la producción continua de preparaciones particuladas, sólidas de sustancias bioactivas, en el que las sustancias bioactivas se dispersan de manera homogénea en una matriz de adyuvantes termoplásticos, en una extrusora de tornillo que tiene un cilindro de extrusora. La extrusora se divide en una pluralidad de zonas, de manera que el procedimiento comprende, en primer lugar, fundir los adyuvantes de la matriz y mezclar los componentes bioactivos con los adyuvantes de la matriz en una zona que puede calentarse de la extrusora para formar una mezcla, y posteriormente enfriar, pretriturar y finalmente moler la mezcla en una zona de enfriado de la extrusora para formar un polvo.

El documento US 2002/0044969 describe un método para incrustar o encapsular de manera continua un componente en una matriz. El método comprende mezclar al menos un material de matriz plastificable con al menos un plastificante y al menos un componente para controlar la velocidad de liberación de un material de encapsulación para obtener una masa plastificada sustancialmente homogénea, reducir el contenido en plastificante de la masa plastificada para obtener una masa plastificada enfriada, mezclar al menos un material de encapsulación con dicha masa plastificada enfriada para obtener una mezcla que puede conformarse y extruir la mezcla que puede conformarse a través de una boquilla para obtener un producto extruido.

Además, el documento WO 01/89679 A2 describe un método para la producción continua de un granulado farmacéutico usando un procedimiento de granulación húmeda.

Además, el documento EP 1 685 942 A1 describe un método para la producción continua de masas autoadhesivas libres de disolvente usando una extrusora de doble tornillo.

Finalmente, el documento WO 01/34687 A1 describe un método para producir materiales de poliolefina expandida, que tienen un coeficiente específico de conductividad térmica mediante la extrusión de un material polimérico con la adición de un agente de expansión físico, en el que la extrusión se lleva a cabo en una extrusora de doble tornillo con tornillos que rotan en el mismo sentido y de manera interpenetrante.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para producir una dispersión sólida de un principio biológicamente activo en un agente de formación de matriz, en particular, en un polímero con capacidades de mezclado y de homogeneización mejoradas. Además, deben evitarse temperaturas elevadas o altos esfuerzos cortantes locales.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para producir una dispersión sólida de un principio activo en un agente de formación de matriz, en particular, en un polímero en el que se reduce al mínimo la degradación del principio activo y/o el agente de formación de matriz y/o de las sustancias secundarias.

La presente invención proporciona un procedimiento para producir una dispersión sólida de un principio biológicamente activo que comprende alimentar el principio activo y un agente de formación de matriz a una extrusora, fundir las sustancias que se alimentan a la extrusora y formar un producto extruido uniforme. La extrusora comprende al menos dos árboles de rotación, llevando cada uno de los árboles una pluralidad de elementos de procesamiento dispuestos de forma axial uno detrás del otro. Los elementos de procesamiento definen (i) una sección de alimentación y transporte, (ii) al menos una sección de rosca inversa y (iii) una sección de descarga. La sección de alimentación y transporte se coloca la más alejada aguas arriba, cerca de la tolva de la extrusora, la al menos una sección de rosca inversa se coloca aguas abajo de la sección de alimentación y transporte y la sección de descarga se coloca la más alejada aguas abajo, cerca de la abertura de descarga de la extrusora. El término “aguas abajo” tal como se usa en el presente documento, se refiere al sentido en el que se transporta el material en la extrusora.

Según la invención, el cilindro de la extrusora comprende diversas zonas de calentamiento, en las que la parte del cilindro aguas arriba del primer elemento de mezclado o primer elemento de rosca inversa se mantiene a una temperatura más baja que la parte del cilindro aguas abajo del primer elemento de mezclado o primer elemento de rosca inversa. Se ha encontrado que esta distribución de temperatura conduce a un producto extruido homogéneo, suave y transparente que, en particular, no se ha dañado por temperaturas demasiado elevadas para el principio activo.

Los elementos de procesamiento pueden conformarse de forma separada. Éstos pueden encadenarse uno detrás del otro a lo largo del árbol de la extrusora. Sin embargo, también es posible que los elementos de procesamiento se conformen de manera integral. En este caso, la estructura superficial del elemento conforma dichos elementos de procesamiento.

Según la invención, los elementos de procesamiento que definen la sección de rosca inversa comprenden al menos un elemento de rosca inversa basado en un elemento de tipo tornillo que tiene un sentido de transporte opuesto al sentido de transporte general de la extrusora. Se prevé que “un elemento de rosca inversa basado un elemento de tipo tornillo” signifique un elemento cuya forma básica es la de un elemento de tornillo. Un elemento de este tipo difiere de los elementos de amasado o elementos de amasado modificados conocidos de manera convencional. En particular, un elemento de amasado permite un flujo potenciado del producto extruido entre sus crestas periféricas (es decir, su borde externo) y el cilindro o la pared interna de la extrusora. Un elemento de rosca inversa basado en un elemento de tipo tornillo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para producir una dispersión sólida de un principio biológicamente activo que comprende alimentar el principio activo y un agente de formación de matriz a una extrusora y formar un producto extruido uniforme, en el que la extrusora comprende al menos dos árboles (2) de rotación, llevando cada uno de los árboles (2) una pluralidad de elementos de procesamiento dispuestos axialmente uno detrás del otro, definiendo los elementos de procesamiento

(i) una sección (A) de alimentación y transporte

(ii) al menos una sección (R; D) de rosca inversa, y

(iii) una sección (E) de descarga,

en el que los elementos de procesamiento que definen la sección (R; D) de rosca inversa comprenden al menos dos elementos (14) de rosca inversa y al menos un elemento (3) de tipo tornillo de rosca positiva, dispuesto entre dichos dos elementos (14) de rosca inversa; y

en el que dichos al menos dos elementos (14) de rosca inversa se basan cada uno en un elemento de tipo tornillo que tiene un sentido de transporte opuesto al sentido de transporte general de la extrusora,

caracterizado porque el paso de tornillo de dichos al menos dos elementos (14) de rosca inversa está en un intervalo de desde (-0, 8) veces hasta (-1, 2) veces el paso de tornillo del/de los elemento (s) (3) de tipo tornillo de rosca positiva dispuesto (s) entre los al menos dos elementos (14) de rosca inversa.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que los elementos de procesamiento que definen la sección (R; D) de rosca inversa comprenden al menos tres elementos (14-1 a 14-3) de rosca inversa, en el que al menos un elemento (3) de tipo tornillo de rosca positiva está dispuesto entre los respectivos elementos (14) de rosca inversa sucesivos.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la longitud del/de los elemento (s) (3) de tipo tornillo de rosca positiva dispuesto (s) entre el segundo y el tercer elemento (14-2, 14-3) de rosca inversa está en un intervalo de desde 1 hasta 15 veces la longitud del/de los elemento (s) (3) de tipo tornillo de rosca positiva dispuesto (s) entre el primer y el segundo elemento (14-1, 14-2) de rosca inversa.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que los elementos de procesamiento que definen la sección (R; D) de rosca inversa comprenden al menos cuatro elementos (14-1 a 14-4) de rosca inversa, en el que al menos un elemento de tipo tornillo de rosca positiva está dispuesto entre los respectivos elementos de rosca inversa sucesivos, y en el que los elementos (3) de tipo tornillo de rosca positiva dispuestos entre elementos de rosca inversa sucesivos tienen la misma longitud.

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los elementos de procesamiento comprenden adicionalmente al menos un elemento (11, 12, 13) de mezclado que se deriva de un elemento de tipo tornillo, en el que el/los elemento (s) (11, 12, 13) de mezclado tiene (n) rebajes formados en la rosca de tornillo del elemento de tipo tornillo.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que al menos un elemento (14) de rosca inversa se coloca aguas abajo del/de los elemento (s) (11, 12, 13) de mezclado.

7. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 6, en el que al menos un elemento (11, 12, 13) de mezclado tiene una pluralidad de partes (16; 25) de anillo concéntricas formadas mediante ranuras giradas en el elemento de tipo tornillo, en el que el elemento (11, 12, 13) de mezclado tiene una rosca de tornillo continua, que se interrumpe sólo mediante ranuras giradas con partes (16; 25) de anillo.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que al menos un elemento (11, 12, 13) de mezclado no tiene un área de superficie plana con una normal que sea paralela y opuesta al sentido de transporte general.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que al menos un elemento (11, 12, 13) de mezclado no tiene una cara que sea perpendicular al sentido de transporte general.

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que al menos un elemento (11, 12, 13) de mezclado no tiene caras de empalme que sean perpendiculares al sentido de transporte general.

11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en el que los elementos de procesamiento definen

(i) una sección (A) de alimentación y transporte,

(ii) una primera sección (B) de mezclado,

(iii) una sección (D) de rosca inversa, y

(iv) una sección (E) de descarga,

en el que los elementos de procesamiento que definen la primera sección (B) de mezclado comprenden al menos un elemento (11, 12, 13) de mezclado y los elementos de procesamiento que definen la sección (D) de rosca inversa comprenden al menos un elemento (11, 12, 13) de mezclado y aguas abajo del mismo al menos un elemento (14) de rosca inversa.

12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos parte del agente de formación de matriz se alimenta a una tolva de la extrusora y al menos un componente seleccionado de (i) el resto del agente de formación de matriz,

(ii) un principio activo,

(iii) un aditivo, y

(iv) combinaciones de los mismos,

se introduce en la extrusora a través de una abertura (8) en el cilindro (1) de extrusora en una posición aguas arriba 20 de, o en, una sección (B) de mezclado o una sección (R; D) de rosca inversa

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que al menos un componente se introduce en la extrusora en una posición en, o cerca de, la unión de la sección de alimentación y transporte y una sección (B) de mezclado o una sección (R; D) de rosca inversa.


 

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