Procedimiento enzimático para la obtención de 12-hidroxi-9-cis-octadecenoato de 5-hidroxi-2-(hidroximetil)-4-pirona con actividad antioxidante.

Procedimiento enzimático para la obtención de 12-hidroxi-9-cis-octadecenoato de 5-hidroxi-2-(hidroximetil)-4-pirona con actividad antioxidante.

Los derivados del ácido kójico, que se emplea como antioxidante y agente blanqueador en cosmética, tienen por objeto mejorar algunas de sus propiedades tales como la estabilidad y solubilidad. En esta invención se describe el procedimiento de obtención un derivado del ácido kójico a través de su esterificación en la posición C-7 con un ácido graso de aceite de ricino empleando lipasas inmovilizadas como catalizador. En el proceso no se emplean disolventes y se alcanzan conversiones superiores al 80% tras 5 horas de reacción. El ricinoleato de ácido kójico obtenido puede emplearse como antioxidante; de forma concreta, se puede emplear como estabilizante del biodiesel de colza y aceites de semilla similares frente a la oxidación.

Procedimiento enzimático para la obtención de 12-hidroxi-9-cis-octadecenoato de 5-hidroxi-2- (hidroximetil) -4-pirona con actividad antioxidante.

Resumen Procedimiento enzimático para la obtención de 12-hidroxi-9-cis-octadecenoato de 5-hidroxi-2- (hidroximetil) -4-pirona con actividad antioxidante.

Los derivados del ácido kójico, que se emplea como antioxidante y agente blanqueador en cosmética, tienen por objeto mejorar algunas de sus propiedades tales como la estabilidad y solubilidad. En esta invención se describe el procedimiento de obtención un derivado del ácido kójico a través de su esterificación en la posición C-7 con un ácido graso de aceite de ricino empleando lipasas inmovilizadas como catalizador. En el proceso no se emplean disolventes y se alcanzan conversiones superiores al 80% tras 5 horas de reacción. El ricinoleato de ácido kójico obtenido puede emplearse como antioxidante; de forma concreta, se puede emplear como estabilizante del biodiesel de colza y aceites de semilla similares frente a la oxidación.

Sector de la técnica La presente invención se refiere a un nuevo derivado del ácido kójico, su método de obtención y su uso como antioxidante. De manera más concreta, la invención describe ester de ácido kójico obtenido a partir de un ácido graso de aceite de ricino empleando lipasas como catalizador y su uso como estabilizante de biodiesel frente a la oxidación.

Estado de la Técnica El ácido kójico (5-hidroxi-2-hidroximetil-4-pirona) (fórmula 11) es una y-pirona natural que se produce biológicamente por diferentes tipos de hongos (Penicillium y Aspergillus) durante la fermentación aeróbica utilizando diversos sustratos.

Se utiliza generalmente como agente blanqueador en cosmética debido a su efecto inhibitorio sobre la acción de la tirosinasa, una enzima implicada en la formación de la melanina, que es un factor importante en la determinación del color de la piel humana. Basándose en la actividad inhibidora de tirosinasa, el ácido kójico es ampliamente utilizado en formulaciones cosméticas para la prevención de la hiperpegmentación, tales como los lunares y las pecas (JP5618569) . Sin embargo, el ácido kójico es extremadamente inestable con respecto al calor y a su oxidación en agua, cuando se añade a los agentes tópicos de uso dermatológico descomponiéndose con el tiempo y causando coloración. Además, el ácido kójico es soluble en agua y su aplicación en alimentos aceitosos o cosméticos es limitada.

Para superar estos problemas, la patente japonesa JP5492632 revela métodos para mejorar las propiedades del ácido kójico, tales como la estabilidad de almacenamiento, compatibilidad, solubilidad, etc. Además, las patentes JP623820, JP6483008, JP1121205 y JP2028105 describen nuevas composiciones incorporando diversos aditivos para mejorar la solubilidad del ácido kójico y aumentar la actividad de blanqueo de la piel.

Por otra parte, las patentes JP539298, JP6056872, JP5039298 Y JP4187618 describen la síntesis de varios derivados del ácido kójico, tales como éteres kójico y ácido kójico glucosilado. Estos derivados, además de tener una alta solubilidad en agua, tienen una fuerte actividad inhibidora de la tirosinasa.

Otros nuevos derivados del ácido kójico son los ésteres del ácido kójico y ácidos grasos. Estos compuestos también se utilizan en cosmética como componentes activos de formulaciones despigmentantes y antienvejecimiento. Además de tener alta estabilidad al pH, luz, calor, etc. tienen mejor estabilidad durante el almacenamiento y son solubles en aceite.

Un ejemplo de síntesis de derivados de ácido kójico a base de ácidos grasos se describe en el documento JP56077272 mediante la esterificación del ácido kójico con derivados de ácidos carboxílicos (butírico, caproico, caprílico, cabrico y oleico) en presencia de piridina. Los rendimientos de los ésteres correspondientes son bajos y en ningún caso superan el 45%. El documento CN101759676 describe un nuevo caso de síntesis de derivados de ácido kójico a base de ácidos grasos obteniéndose el ácido kójico dipalmitato por reacción del ácido palmítico con agente de c10ración tal como PCI5 en presencia de disolvente orgánico seguido de acilación del ácido kójico con cloruro de ácido obtenido en presencia de piridina. Otra aproximación a la síntesis de derivados del ácido kójico se recoge en la patente US4369174 donde se obtienen dos compuestos: mono-y di-éster de ácido kójico. La síntesis de monoéster se lleva a cabo por reacción del ácido kójico con ácidos carboxílicos alifáticos en presencia de cloruro de zinc como catalizador a alta temperatura mientras que la síntesis de diéster se lleva a cabo mediante la reacción de esterificación de ácido kójico con haluros de ácidos carboxílicos alifáticos en presencia de piridina a baja temperatura.

Por otro lado, la patente EP0320132 describe una enzima inmovilizada que comprende un portador macroporoso insoluble y una enzima lipolítica adsorbida en él que se obtiene por tratamiento del portador con un ácido graso. Esta enzima tiene aplicación en procesos de esterificación y transesterificación donde la inmovilización en presencia de un ácido graso conduce a un mayor rendimiento, obteniéndose conversiones próximas al 90% en la esterificación de ácido graso con un monoalcohol o un polio!. Esta patente se refiere, de forma general, al uso de la enzima en procesos de esterificación sin estar orientada a la obtención de un producto concreto.

El uso de enzimas inmovilizadas para la esterificación del ácido kójico con ácidos grasos elimina lo problemas inherentes asociados con el uso de catalizadores químicos. Lui, K. J. y Shaw, J. F. (JAOeS, 75 (11) , 1998) mejoraron la propiedad Iipofílica del ácido kójico mediante la esterificación del ácido kójico y ácido laúrico y el ácido oleico utilizando Iipasa de Candida atartctica y Pseudomonas capacia. En este caso, la esterificación se produje en presencia de acetonitrilo como disolvente en el grupo hidroxilo en posición C-5 del ácido kójico. Los autores encontraron que el tiempo de reacción y el contenido en agua añadido fueron las variables más importantes en la producción de monolaureato de ácido kójico. El agua desempeña múltiples funciones en la esterificación catalizada por lipasas en medios no convenciones y es sabido que el contenido en agua afecta desfavorablemente a la conversión de equilibrio. Posteriormente, Khamaruddin, N. H et al. (Joumal of Palm Oil Research, 20, 2008) trataron de mejorar los rendimientos de Liu por reacción del ácido kójico con aceite de palma empleando lipasas de Gandida rugosa y Aspergillus Níger. Se utiliza acetonitrilo como disolvente y se recupera la enzima por filtración. Se estudia el efecto de la enzima, de la longitud de diferentes ácidos grasos, del disolvente orgánico, la relación molar entre los dos ácidos y la cantidad de agua añadida obteniéndose conversiones en torno al 45%. Ashari, S. E. et al. (J. Oleo Sci., 58 (10) , 2009) optimizaron la síntesis enzimática del ester palmítico del ácido kójico esterificado en la posición C-5 mediante síntesis enzimática con lipasa de Rhizomucor meihei inmovilizada sobre resina macroporosa de intercambio aniónico, obteniéndose conversiones menores del 40% tras 24-48 horas de reacción.

Kobayashi, T. et al. (Biochemical Engineering Joumal, 9, 2001) esterificaron el ácido kójico en el grupo hidroxilo C-7 con ácido laúrico a escala de decenas de gramos, en sistema semicontinuo, en presencia de acetonitrilo, utilizando lipasa de Gandida atarctica inmovilizada y reciclando los productos no reaccionados consiguiendo conversiones inferiores al 50%.

Los ácidos grasos más utilizados para la obtención de estéres del ácido kójico son ácido laúrico, esteárico, palmítico y oleico. Sin embargo, los ésteres obtenidos, aunque generalmente tienen una fuerte actividad inhibidora de la tirosinasa, son sólidos, menos solubles en agua y se obtienen en muy bajo rendimiento, en presencia de disolvente y con excesivo tiempo de reacción.

Con el fin de resolver los anteriores problemas y obtener con alto rendimiento un nuevo derivado del ácido kójico que tenga mejor propiedad lipofílica e hidrofóbica, se ha llevado a cabo la síntesis de ricinoleato de ácido kójico (fórmula 1) a partir de ácido kójico (fórmula 11) y ácido ricinoleico (fórmula 111) . El ácido ricinoleico es el principal componente del aceite de ricino y él mismo se utiliza en productos cosméticos y farmacéuticos como emulsionante. La esterificación entre el ácido ricinoleico y el ácido kójico se realiza sin emplear disolventes (el propio ácido ricinoleico se comporta como reactivo y disolvente) y... [Seguir leyendo]

1. Derivado del ácido kójico de fórmula (1) :

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OH

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O

(1)

2. Procedimiento de obtención del compuesto de formula I por esterificación selectiva del ácido ricinoleico con ácido kójico empleando como sistema catalítico lipasas inmovilizadas.

3. Procedimiento, según reivindicación 2, donde las lipasas provienen de las especies fúngicas Mueor miehi y Gandida antaretiea.

4. Procedimiento, según reivindicaciones 2 y 3, donde las lipasas están inmovilizadas en resinas de intercambio aniónico o acrílicas porosas.

5. Procedimiento, según reivindicaciones anteriores, donde el sistema catalítico tiene un diámetro de poro entre 50 y 400 A.

6. Procedimiento, según reivindicaciones anteriores, donde la reacción de esterificación se realiza a una temperatura entr.

6. 80°C y con una concentración de catalizador entre 3-7%.

7. Procedimiento, según reivindicaciones anteriores, donde la reacción de esterificación se realiza a una relación molar alcohol:ácido entre1:3 y 3: 1.

8. Procedimiento, según reivindicaciones anteriores, donde la reacción de esterificación se lleva a cabo a una presión entre 1 y 760 mmHg.

9. Procedimiento, según reivindicaciones anteriores, donde el tiempo de reacción varía entre 2 y 5 horas para alcanzar una conversión superior o igual al 85%.

10. Procedimiento, según reivindicaciones anteriores, donde la esterificación tiene lugar en un reactor tanque agitado, continuo o discontinuo.

11. Procedimiento, según reivindicaciones 2 a 6, donde la esterificación tiene lugar en un reactor tipo cesta, continuo o discontinuo.

12. Procedimiento, según reivindicaciones 2 a 6, donde la esterificación tiene lugar en un reactor tipo lecho fijo o lecho fluid izado.

13. Uso del compuesto de fórmula (1) como antioxidante. 15

14. Uso del compuesto de fórmula (1) , según reivindicación 12, como estabilizante del biodiesel de colza y aceites de semilla similares frente a la oxidación.

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