Procedimiento de micronización.

Procedimiento para preparar un micronizado de bromuro de tiotropio prácticamente anhidro,

que tiene uncontenido de agua de ≤1,5%, caracterizado por que se tritura bromuro de tiotropio monohidrato cristalino en unpulverizador de chorros opuestos, con una función de clasificación separada, en donde las partículas de bromuro detiotropio monohidrato se trituran en un lecho fluidizado de polvo, y por que el micronizado de bromuro de tiotropioprácticamente anhidro tiene un tamaño de partícula característico X50 (valor mediano del tamaño de partícula) deentre 1,0 μm y 3,5 μm, y una Q(5,8) (cantidad de partículas que, en relación con la distribución de volumen de laspartículas, se encuentran por debajo de 5,8 μm) mayor que 60%, en donde la aceleración de partículas se realiza enel chorro libre y, por el contrario, la trituración de las partículas se lleva a cabo tanto en chorro aislado como enchorros opuestos del pulverizador de chorro de gas.

Procedimiento de micronización La invención se refiere a un procedimiento para fabricar una forma micronizada y libre de agua de bromuro de (1!, 2∀, 4∀, 5!, 7∀) -7-[ (hidroxi-di-2-tienil-acetil) oxi]-9, 9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.02, 4]-nonano. Antecedentes de la invención El compuesto bromuro de (1!, 2∀, 4∀, 5!, 7∀) -7-[ (hidroxi-di-2-tienil-acetil) oxi]-9, 9-dimetil-3-oxa-9

azoniatriciclo[3.3.1.02, 4]-nonano se conoce de la Solicitud de Patente Europea EP 418 716 A1 y posee la siguiente estructura química: El compuesto exhibe valiosas propiedades farmacológicas y es conocido por el nombre de bromuro de tiotropio (BA679) . El bromuro de tiotropio constituye un anticolinérgico altamente eficaz y, por consiguiente, puede exhibir un beneficio terapéutico en la terapia del asma o la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) .

La aplicación del bromuro de tiotropio se realiza preferiblemente por inhalación. A tal efecto, se pueden administrar polvos de inhalación apropiados, que se envasan en cápsulas adecuadas (cápsulas para inhalación, o inhaletas) , por medio de los correspondientes inhaladores de polvo. De manera alternativa, también se puede usar por inhalación mediante la aplicación de aerosoles de inhalación apropiados. En este sentido, se incluyen también aerosoles de polvo que contienen, por ejemplo, HFA134a, HFA227 o mezclas de los mismos como gas propelente.

En relación con la administración por inhalación de bromuro de tiotropio, es recomendable preparar el principio activo en forma finamente dividida (o micronizada) . En este caso, el principio activo muestra un tamaño de partícula medio de 0, 5 hasta 10 #m, preferiblemente de 1 a 6 #m y, de forma especialmente preferida, de 1, 5 hasta 5 #m.

Los tamaños de partícula anteriormente mencionados se logran, por lo general, por molienda (denominada micronización) del principio activo. Dado que, a pesar de las duras condiciones necesarias en el desarrollo del procedimiento, se debe evitar en lo posible la degradación del principio activo farmacológico como fenómeno secundario de la micronización, la elevada estabilidad del principio activo frente al proceso de molienda constituye una necesidad indispensable. En este sentido, se debe considerar que durante el proceso de molienda pueden producirse, bajo determinadas condiciones, modificaciones de las propiedades sólidas del principio activo, lo cual puede influir sobre las propiedades farmacológicas de la forma medicamentosa que se debe administrar por inhalación.

En el estado de la técnica, los procedimientos de micronización de principios activos medicamentosos, como también del bromuro de tiotropio, son conocidos como tales. De esta forma, por ejemplo, el documento WO 03/078429 da a conocer un procedimiento para preparar un micronizado cristalino de bromuro de tiotropio monohidrato.

Misión de la presente invención es poner a disposición un procedimiento que permita preparar de manera económica bromuro de tiotropio prácticamente anhidro, capaz de satisfacer además los requerimientos mencionados al comienzo de este documento.

Descripción detallada de la invención Las tareas anteriormente citadas se resuelven por medio del procedimiento que se describe a continuación.

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar bromuro de tiotropio prácticamente anhidro en forma micronizada, que se distingue por la trituración de bromuro de tiotropio monohidrato en un pulverizador a chorro de gas, en el cual las partículas de bromuro de tiotropio monohidrato se trituran en un lecho de polvo fluidizado según la reivindicación 1.

La citada expresión “bromuro de tiotropio monohidrato prácticamente anhidro en forma micronizada”, usada en el contexto de la presente invención, se designa también eventualmente como micronizado de bromuro de tiotropio monohidrato prácticamente anhidro o, simplemente, micronizado de bromuro de tiotropio.

En el contexto de la presente invención, por la designación de bromuro de tiotropio cristalino “prácticamente anhidro” se debe entender aquel que posee un contenido de agua de ∃1, 5%, preferiblemente ∃1, 2%, más preferiblemente ∃1%. De manera especialmente preferida, la expresión “prácticamente anhidro” describe un bromuro de tiotropio cristalino que se distingue por un contenido de agua ∃0, 8%. En el marco de la presente invención, el contenido de agua se determina por medio de la titulación biamperométrica según Karl Fischer. La explicación detallada de este método figura en las descripciones experimentales de la invención.

En el contexto de la presente invención, por la designación bromuro de tiotropio “en forma micronizada” se debe entender un bromuro de tiotropio que exhibe un tamaño de partícula característico X50 entre 1, 0 #m y 3, 5 #m, preferiblemente entre 1, 1 #m y 3, 3 #m, de forma especialmente preferida entre 1, 2 #m y 3, 0 #m y una Q (5, 8) mayor que 60%, preferiblemente mayor que 70% y, de forma especialmente preferida, mayor que 80%. En este caso, el índice X50 designa el valor mediano del tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra 50% de las partículas en relación con la distribución de volumen de las partículas individuales. El índice Q (5, 8) corresponde a la cantidad de partículas que, en relación con la distribución de volumen de las partículas, se encuentran por debajo de 5, 8 #m. En el marco de la presente invención, los tamaños de partícula se determinaron mediante difracción láser (difracción de Fraunhofer) . La explicación detallada de este método figura en las descripciones experimentales de la invención.

En el marco de la presente invención, por la designación de bromuro de tiotropio monohidrato cristalino se debe entender aquella modificación cristalina del bromuro de tiotropio monohidrato que se distingue por una endoterma máxima que aparece en el análisis térmico por DSC a 230 ± 5ºC (con una velocidad de calentamiento de 10 K/min) . Esta modificación cristalina se puede describir, adicionalmente, por un espectro IR que, entre otros, muestra bandas en los números de onda 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 y 720 cm-1, y que se distingue además por una celda monoclínica sencilla con las dimensiones siguientes: a = 18, 0774 Å, b = 11, 9711 Å, c = 9, 9321 Å, ∀ = 102, 691º, V =2096, 96 Å3 (determinadas por análisis estructural por rayos X) . Los procedimientos para la preparación de esta modificación, así como los datos experimentales para determinar las características mencionadas anteriormente se dan a conocer en el documento WO 02/30928, al que se hace referencia en este sentido. Además, del documento WO 02/051840 se deduce un procedimiento para la preparación del bromuro de tiotropio monohidrato cristalino a partir de tropenol. Según el procedimiento conocido por el estado de la técnica citado anteriormente, el bromuro de tiotropio monohidrato cristalino obtenido se utiliza en el procedimiento según la invención. En principio, el tamaño de partícula del bromuro de tiotropio monohidrato cristalino usado en el procedimiento es de importancia secundaria para la realización del procedimiento según la invención. Habitualmente, el bromuro de tiotropio monohidrato cristalino utilizado en el procedimiento según la invención tiene un tamaño medio de partícula en el intervalo de aproximadamente 50 a 1000 #m, preferiblemente de aproximadamente 100 a 800 #m y, de forma especialmente preferida, de aproximadamente 200 a 600 #m. En el contexto de la presente invención, el tamaño de partícula se determina por difracción láser (difracción de Fraunhofer) . La explicación detallada de este método figura en las descripciones experimentales de la invención.

En el marco de la presente invención, por la designación pulverizador a chorro de gas se debe entender un pulverizador en el que, a través de una elevada aceleración de partículas causada por la masa gaseosa en expansión, se produce la trituración de partículas por fricción, impactos y golpes. Además de esta función de molienda, los pulverizadores a chorro de gas llevan a cabo también una función de clasificación. Por medio de esta función de clasificación, se separan las partículas pequeñas de las grandes, las pequeñas llegan a la bandeja colectora de producto, en tanto que las partículas de mayor tamaño se someten a procesos de molienda adicionales hasta que son suficientemente pequeñas para pasar a través del sistema de clasificación.

En el contexto de la presente invención, como gas de molienda se toman en consideración aire, aire deshumedecido, aire fraccionado, gases nobles, nitrógeno o mezclas... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar un micronizado de bromuro de tiotropio prácticamente anhidro, que tiene un contenido de agua de ∃1, 5%, caracterizado por que se tritura bromuro de tiotropio monohidrato cristalino en un pulverizador de chorros opuestos, con una función de clasificación separada, en donde las partículas de bromuro de 5 tiotropio monohidrato se trituran en un lecho fluidizado de polvo, y por que el micronizado de bromuro de tiotropio prácticamente anhidro tiene un tamaño de partícula característico X50 (valor mediano del tamaño de partícula) de entre 1, 0 #m y 3, 5 #m, y una Q (5, 8) (cantidad de partículas que, en relación con la distribución de volumen de las partículas, se encuentran por debajo de 5, 8 #m) mayor que 60%, en donde la aceleración de partículas se realiza en el chorro libre y, por el contrario, la trituración de las partículas se lleva a cabo tanto en chorro aislado como en chorros opuestos del pulverizador de chorro de gas.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que se utiliza bromuro de tiotropio monohidrato cristalino que se distingue por una endoterma máxima que aparece en el análisis térmico por DSC a 230 ± 5ºC (con una velocidad de calentamiento de 10 K/min) .

3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por que el micronizado de bromuro de tiotropio 15 prácticamente anhidro tiene un contenido de agua de ∃1, 2%.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que como gas de molienda se utilizan aire, aire deshumedecido, aire fraccionado, gases nobles o nitrógeno.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que la presión de molienda se ajusta durante el proceso a un valor de 2 a 10 bar.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que el diámetro de tobera de las toberas de molienda opuestas asciende a 1, 3 a 2, 5 mm.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que el proceso de molienda se lleva a cabo con una velocidad de rotación de la rueda de clasificación de 5.000 a 22.000 revoluciones por minuto.