Dispositivo para prevenir alteraciones del ritmo circadiano.

Un dispositivo para mantener el ritmo circadiano de un sujeto expuesto a la luz en la noche que comprende unfiltro óptico que bloquea selectivamente y sustancialmente la luz de longitudes de onda entre 440 nm y 480 nm,

eldispositivo permitiendo la transmisión sustancial de las otras longitudes de onda de luz en el medio ambiente delsujeto.

Dispositivo para prevenir alteraciones del ritmo circadiano

Área del invento El presente invento se refiere a dispositivos para el mantenimiento del ritmo circadiano en un sujeto. El presente invento se refiere además a la normalización de los niveles de expresión génica de los genes que exhiben un patrón de expresión con un ritmo circadiano en un sujeto expuesto a la luz en la noche. El presente invento se refiere además a la normalización de los niveles de melatonina y glucocor-ticoides en un sujeto expuesto a la luz en la noche.

Antecedentes del invento Aproximadamente el 25% de la fuerza laboral en América del Norte está involucrada en trabajo fuera del horario habitual durante las horas diurnas 1. Trabajos anteriores han demostrado que el trabajo nocturno, sobre todo el trabajo por turnos rotativos, puede tener efectos perjudiciales, tanto a corto como a largo plazo en comparación con el trabajo en turno de día. A corto plazo hay una mayor incidencia de accidentes y rendimiento laboral deficiente debido a la reducción del estado de alerta, 2-6, mientras que en a largo plazo existe un mayor riesgo de varias formas de cáncer, como el de mama, próstata y carcinoma colorrectal 7-10 . En estos trabajadores por turnos rotativos crónicos también se ha observado un aumento de la incidencia de obesidad, enfermedad cardíaca y trastornos psicosomáticos relacionados con el estrés 11-13. Estos efectos adversos para la salud están fuertemente conectados a la interrupción del ritmo circadiano, debido a la exposición a la luz brillante durante la noche. Los ritmos circadianos exhiben un patrón de más o menos 24 horas y se observan en varias funciones fisiológicas incluyendo, pero no limitado a, ciclo vigilia/sueño, tiempos de alimentación, el estado de ánimo, el estado de alerta, la proliferación celular e incluso la expresión génica en diversos tipos de tejidos 14-16 Estos ritmos están regulados por el reloj circadiano principal que se encuentra en el núcleo supraquiasmático (NSQ) . Un regulador clave utilizado por el NSQ es la neurohormona melatonina, que con frecuencia es llamada hormona de la oscuridad 17.

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es la hormona principal de la glándula pineal y actúa como mediador en muchas funciones biológicas, en particular la sincronización de funciones fisiológicas que están controladas por la duración de la luz y de la oscuridad. La melatonina se sintetiza a partir del triptófano a través de la serotonina, que es N-acetilada por la enzima N-acetil transferasa o NAT y, a continuación metilado por la hidroxiindol-0-metil transferasa. La enzima NAT es la enzima limitante de la velocidad de la síntesis de melatonina, y se incrementa por la norepinefrina en las terminaciones nerviosas simpáticas en la glándula pineal. La norepinefrina se libera de noche o en la fase de oscuridad a partir de estas terminaciones nerviosas. Por lo tanto, la secreción de melatonina está controlada principalmente por las fases de luz y oscuridad.

La melatonina es segregada por la glándula pineal con un ritmo diurno, con un pico en la noche y su secreción es muy sensible a la luz. La exposición a la luz nocturna suprime significativamente la secreción de melatonina 18-20 . Curiosamente, el efecto supresor de la luz sobre la melatonina varía con diferentes longitudes de onda, y la luz de longitudes de onda relativamente cortas (entre 420 a 520 nm) tiene el efecto supresor más pronunciado 21-27. Se ha mostrado que la melatonina tiene varias funciones, como regulación cronobiótica, inmunomodulación, efectos antioxidantes, la regulación de la época de reproducción estacional y efectos oncostáticos 28-30. Los efectos oncostáticos de la melatonina se han demostrado in vitro y en estudios en animales mostrando que la exposición constante a la luz promueve significativamente la carcinogénesis, debido a la supresión de la melatonina 29, 30. Por lo tanto, la supresión de la melatonina por la luz brillante nocturna se ha propuesto como un mediador clave de los efectos adversos del trabajo por turnos rotativos.

Además, la luz durante la noche interrumpe muchas otras redes endocrinas, especialmente glucocorticoids 31. Los glucocorticoides son una clase de hormonas esteroides producidos en la corteza de las glándulas suprarrenales. El cortisol es el glucocorticoide humano más importante y se asocia con una variedad de funciones cardiovasculares, metabólicas, inmunológicas, y homeostáticas. Los niveles elevados de cortisol están asociados con una respuesta de estrés. La luz induce la expresión de genes en la glándula suprarrenal a través del NSQ- sistema nervioso simpático y esta expresión génica se asocia con niveles de glucocorticoides plasmáticos y cerebrales elevados. La cantidad de cortisol en el suero generalmente muestra una variación diurna, con los niveles más altos durante la madrugada, y los niveles más bajos durante la noche. La magnitud de la liberación de glucocorticoides por la luz es también dependiente de la dosis y correlacionada con la intensidad de la luz. La secreción de glucocorticoides inducida por la luz y dependiente del reloj puede servir como una función adaptativa para ajustar el metabolismo celular a la luz en el ambiente nocturno, pero también ilustra la presencia de estrés en respuesta a la iluminación nocturna. Glucocorticoides elevados plantean numerosos riesgos para la salud incluyendo la hipertensión 32, los trastornos psiquiátricos 33, los niveles elevados de azúcar en la sangre, y la supresión del sistema inmunitario. El aumento de los niveles de glucocorticoides también se han relacionado con las tasas de proliferación más rápida de varios carcinomas, especialmente el cáncer de mama 34 , 35. Los niveles elevados de cortisol durante el embarazo se asocian además con el síndrome metabólico en la descendencia. Los estudios epidemiológicos realizados en diversas poblaciones han demostrado una asociación entre el bajo peso al nacer y el desarrollo posterior de hipertensión, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular 36. Esta asociación parece ser

independiente de factores clásicos de riesgo de estilo de vida en el adulto 37. Como explicación, se ha propuesto que un estímulo o insulto actuando durante los períodos críticos del crecimiento y desarrollo altera permanentemente la estructura del tejido y de la función, un fenómeno denominado "programación fetal". Curiosamente, hay pruebas de que este fenómeno no se limita a la progenie de primera generación y los efectos de la programación pueden persistir en las generaciones posteriores. Los estudios epidemiológicos en humanos sugieren efectos intergeneracionales en el peso al nacer, los factores de riesgo cardiovascular y diabetes tipo 2. Del mismo modo, se han reportado efectos transgeneracionales en el peso al nacer, la tolerancia a la glucosa, la tensión arterial, y el eje hipotalámico-pituitario-adrenal en modelos animales. Una de las hipótesis principales para explicar la programación fetal invoca la sobreexposición del feto a glucocorticoides 38. Los glucocorticoides ejercen efectos organizacionales a largo plazo y regulan el desarrollo y la maduración de órganos 39, 40. De hecho, los glucocorticoides son utilizados terapéuticamente en el período perinatal para alterar la tasa de maduración de órganos como el pulmón 41.El tratamiento con glucocorticoides durante el embarazo reduce el peso al nacer en animales y humanos 42, 43. Además, los niveles de cortisol están aumentados en fetos humanos con retraso del crecimiento intrauterino o en embarazos complicados por preeclampsia, lo que puede reflejar una respuesta de estrés en el feto 44. Se ha demostrado que las ratas expuestas a dexametasona (glucocorticoide sintético) durante el último tercio del embarazo tienen bajo peso al nacer y desarrollan hipertensión e intolerancia a la glucosa en la edad adulta 45-48 .

Las propiedades cronobióticas de la melatonina pueden sincronizar los ritmos circadianos en general. En la ausencia de melatonina puede haber desincronización del reloj biológico debido a que la fase o el momento de procesos fisiológicos no están alineados con las señales temporales externas. Un ejemplo es el tiempo marcadamente retrasado de inicio y final del sueño en pacientes con síndrome de retraso de fase del sueño (SRFS) , que no corresponde a las horas habituales de sueño y actividad. Estos individuos presentan pobre estado de alerta y rendimiento psicomotor cuando se les hace ajustarse a los tiempos convencionales de actividad. Además, la falta de alineación subyacente del ritmo circadiano a menudo puede manifestarse como trastornos psicológicos manifiestos que van desde la depresión subsíndrome a la depresión mayor.

La presencia... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo para mantener el ritmo circadiano de un sujeto expuesto a la luz en la noche que comprende un filtro óptico que bloquea selectivamente y sustancialmente la luz de longitudes de onda entre 440 nm y 480 nm, el dispositivo permitiendo la transmisión sustancial de las otras longitudes de onda de luz en el medio ambiente del

sujeto.

2. El dispositivo de la reivindicación 1 en el que el filtro óptico está incorporado en un dispositivo seleccionado entre gafas; una cubierta de luz; un revestimiento para una fuente de luz, y una fuente de luz.

3. El dispositivo de la reivindicación 2 en el que el filtro óptico está incorporado en una gafas.

4. El dispositivo de la reivindicación 2 en el que el filtro óptico está incorporado en una cubierta de luz.

5. El dispositivo de la reivindicación 2 en el que el filtro óptico está incorporado en un revestimiento para una fuente de luz.

6. El dispositivo de la reivindicación 2 en el que el filtro óptico está incorporado en una fuente de luz.