Preparaciones estabilizadas para usar en inhaladores de dosis medida.

Una dispersión respiratoria estable para suministro pulmonar de uno o más agentes bioactivos,

que comprende un medio de suspensión que tiene disperso en el mismo una pluralidad de microestructuras perforadas con un diámetro medio aerodinámico entre 0, 5 y 5 m, y que comprenden al menos un agente bioactivo, en la que dicho medio de suspensión comprende al menos un propelente e impregna sustancialmente dichas microestructuras perforadas.

Preparaciones estabilizadas para usar en inhaladores de dosis medida La presente invención se refiere, en general, a formulaciones y procedimientos para administrar agentes bioactivos a un paciente por el tracto respiratorio. Más particularmente, la presente invención se refiere a procedimientos, sistemas y composiciones que comprenden dispersiones relativamente estables de microestructuras perforadas en un medio de suspensión que se administran preferentemente mediante formación de aerosol usando las vías pulmonar, nasal o tópica.

Los medios de suministro de fármaco dirigido son particularmente convenientes cuando la toxicidad o biodisponibilidad del compuesto farmacéutico es un problema. Los procedimientos de suministro de fármacos específicos y las composiciones que depositan eficazmente el compuesto en el sitio de acción, sirven potencialmente para minimizar los efectos secundarios tóxicos, disminuir los requisitos de dosificación y disminuir los costes terapéuticos. En relación con esto, el desarrollo de dichos sistemas para el suministro de fármacos por vía pulmonar ha sido desde hace tiempo un objetivo de la industria farmacéutica.

Los tres sistemas más comunes usados actualmente para suministrar fármacos localmente a los conductos aéreos pulmonares son inhaladores de polvo seco (IPS) , inhaladores dosificadores o de dosis medida (IDM) y nebulizadores. Los IDM, el procedimiento más popular de administración por inhalación, se pueden usar para suministrar medicamentos en una forma solubilizada o como una dispersión. Típicamente, los IDM comprenden un freón u otro propelente con presión de vapor relativamente alta, que fuerza a la medicación en forma de aerosol hacia el tracto respiratorio por activación del dispositivo. A diferencia de los IDM, los IPS en general se basan totalmente en los esfuerzos de inspiración del paciente para introducir un medicamento en forma de polvo seco en los pulmones. Finalmente, los nebulizadores forman un aerosol con el medicamento que se va a inhalar impartiendo energía a una solución líquida. Más recientemente, también se ha explorado el suministro pulmonar de fármacos directo durante la ventilación líquida o lavado pulmonar usando un medio fluoroquímico. Aunque cada uno de estos procedimientos y sistemas asociados puede ser eficaz en situaciones seleccionadas, los inconvenientes inherentes, incluyendo las limitaciones de formulación, pueden limitar su uso.

Desde la introducción del inhalador dosificador o de dosis medida a mediados de los años 1950, la inhalación se ha convertido en la vía de administración más ampliamente usada de broncodilatadores y esteroides, localmente a las vías aéreas de pacientes asmáticos. Comparado con la administración oral de broncodilatadores, la inhalación por un IDM ofrece un comienzo rápido de la acción y una baja incidencia de efectos secundarios sistémicos.

El IDM depende de la fuerza de propulsión del sistema propelente usado en su fabricación. Tradicionalmente, el sistema propelente consistía en una mezcla de clorofluorocarburos (CFC) que se seleccionan para proporcionar la presión de vapor y estabilidad de la suspensión deseadas. Actualmente, los CFC tales como Freón 11, Freón 12, y Freón 114 son los propelentes más ampliamente usados en formulaciones de aerosol para la administración por inhalación. Aunque dichos sistemas se pueden usar para suministrar el fármaco solubilizado, el agente bioactivo seleccionado se incorpora típicamente en forma de partículas finas para proporcionar una dispersión. Para minimizar o prevenir el problema de agregación en dichos sistemas, a menudo se usan tensioactivos para revestir las superficies del agente bioactivo y ayudar a mojar las partículas con el propelente del aerosol. El uso de tensioactivos de esta forma para mantener dispersiones sustancialmente uniformes, se dice que “estabiliza” las suspensiones.

Desafortunadamente, los propelentes de clorofluorocarburos tradicionales ahora se cree que merman el ozono estratosférico, y como consecuencia, se están retirando progresivamente. Esto, a su vez, ha conducido al desarrollo de formulaciones de aerosol para el suministro de fármaco por vía pulmonar que usa los llamados propelentes respetuosos con el medio ambiente. Las clases de propelentes que se cree que producen una merma potencial del ozono mínima en comparación con los CFC son los compuestos perfluorados (PFC) e hidrofluoroalcanos (HFA) . Aunque compuestos seleccionados de estas clases pueden funcionar eficazmente como propelentes biocompatibles, muchos de los tensioactivos que eran eficaces estabilizando las suspensiones de fármaco en los CFC ya no son eficaces en estos nuevos sistemas propelentes. Puesto que la solubilidad del tensioactivo disminuye en el HFA, la difusión del tensioactivo en la interfase entre la partícula de fármaco y el HFA se hace extremadamente lenta, conduciendo a un mojado pobre de las partículas de medicamento y una pérdida de la estabilidad de la suspensión. Esta disminución de la solubilidad por los tensioactivos en los propelentes HFA es probable que de como resultado una disminución de la eficacia en relación con cualquier agente bioactivo incorporado.

Más particularmente, las suspensiones de medicamentos en propelentes tienden a agregarse rápidamente. Si el tamaño de partículas del material suspendido no se puede regular y se produce agregación, el orificio de la válvula del envase de aerosol puede atascarse, dejando inoperante el dispositivo de dispensación, o si se usa una válvula de medida, se puede volver imprecisa. Esta agregación o floculación indeseada puede conducir a dosificaciones inadecuadas, que pueden conducir a resultados indeseables, particularmente en el caso de medicamentos de baja dosis y altamente potentes. Además, la agregación de partículas también conduce al rápido descremado o

sedimentación de la suspensión. La separación de la fase resultante en general se aborda por agitación vigorosa del dispositivo de IDM inmediatamente antes de usar. Sin embargo, es difícil controlar la conformidad del paciente, y muchas suspensiones disponibles en el comercio son tan inestables que incluso pequeños retrasos entre la agitación y el uso pueden afectar a la uniformidad de la dosis.

Los esfuerzos de la técnica anterior para superar las dificultades asociadas con la formación de dispersiones estabilizadas usando propelentes compatibles con el medio ambiente, en general implican la adición de codisolventes miscibles con el HFA (es decir, etanol) y/o la inclusión de diferentes sistemas de tensioactivos. Por ejemplo, varios intentos han tratado de mejorar la estabilidad de la suspensión aumentando la solubilidad de los agentes tensioactivos en los propelentes HFA. Con este fin, la patente de EE.UU. nº 5.118.494, WO 91/11173 y WO 92/00107, divulgan el uso de tensioactivos fluorados solubles en HFA para mejorar la estabilidad de la suspensión. También se han divulgado mezclas de propelentes de HFA con otros codisolventes perfluorados, como en el documento WO 91/04011.

Otros intentos de estabilización, implican la inclusión de tensioactivos no fluorados. En relación con esto, la patente de EE.UU. nº 5.492.688 divulga que algunos tensioactivos hidrófilos (con un equilibrio hidrófilo/lipófilo mayor o igual que 9, 6) tienen suficiente solubilidad en HFA para estabilizar las suspensiones de medicamentos. El aumento de la solubilidad de los tensioactivos de los IDM no fluorados convencionales (por ejemplo, ácido oleico, lecitina) se dice que también se puede lograr con el uso de codisolventes tales como alcoholes, como se expone en las patentes de EE.UU. nº 5.683.677 y 5.605.674, así como en WO 95/17195. Desafortunadamente, como con los sistemas de codisolvente previamente discutidos de la técnica anterior, simplemente aumentar la repulsión entre partículas, no ha demostrado ser un mecanismo estabilizante eficaz en dispersiones no acuosas, tales como las preparaciones de los IDM.

Además de los sistemas de tensioactivos antes mencionados, se han hecho otros intentos de proporcionar dispersiones estabilizadas en sistemas compatibles con el medio ambiente. Por ejemplo, la solicitud de patente Canadiense nº 2.038.844 describe el uso de suspensiones que comprenden procaterol encapsulado en albúmina térmicamente desnaturalizada. Se dice que las suspensiones proporcionan liberación controlada del agente encapsulado. Otro intento de proporcionar sistemas estables se describe en la solicitud de patente Canadiense nº

2.136.704 que describe formulaciones de aerosol medicinales que comprenden productos secados por pulverización y un propelente hidrogenado. Los polvos, según parece, contienen bajos niveles de un agente tensioactivo para aumentar... [Seguir leyendo]

1. Una dispersión respiratoria estable para suministro pulmonar de uno o más agentes bioactivos, que comprende un medio de suspensión que tiene disperso en el mismo una pluralidad de microestructuras perforadas con un diámetro medio aerodinámico entre 0, 5 y 5 μm, y que comprenden al menos un agente bioactivo, en la que dicho medio de suspensión comprende al menos un propelente e impregna sustancialmente dichas microestructuras perforadas.

2. La dispersión respiratoria estable de la reivindicación 1, en la que el volumen de medio de suspensión desplazado por la microestructura perforada es menor que 70% del volumen medio de partículas de la microestructura perforada.

3. La dispersión respiratoria estable de la reivindicación 1, en la que dicho propelente comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoro-n-propano, perfluoroetano, monoclorodifluorometano, 1, 1-difluoroetano y sus combinaciones.

4. La dispersión respiratoria estable de la reivindicación 1, en la que dichas microestructuras perforadas comprenden un tensioactivo, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en fosfolípidos, detergentes no iónicos, copolímeros de bloques no iónicos, tensioactivos iónicos, tensioactivos fluorados biocompatibles, y sus combinaciones.

5. La dispersión estable de la reivindicación 4, en la que dichas microestructuras perforadas comprenden un copolímero de dibloques o tribloques de polioxietileno y polioxipropileno, ácido oleico o sus sales alcalinas, y sus combinaciones.

6. La dispersión respiratoria estable de la reivindicación 4, en la que dicho tensioactivo es un fosfolípido preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en dilauroilfosfatidilcolina, dioleilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, diesteroilfosfatidilcolina, behenoilfosfatidilcolina, araquidoilfosfatidilcolina, y sus combinaciones.

7. La dispersión respiratoria estable de la reivindicación 6, en la que dichas microestructuras perforadas 25 comprenden más de 10% en peso/peso de tensioactivo.

8. La dispersión respiratoria estable de la reivindicación 1, en la que dichas microestructuras perforadas comprenden microesferas huecas porosas.

9. La dispersión respiratoria estable de la reivindicación 1, en la que dicho agente bioactivo tiene una fracción de partículas finas después de formar aerosol mayor del 30%.

10. La dispersión respiratoria estable de la reivindicación 1, en la que dicho agente bioactivo se selecciona del grupo que consiste en antialérgicos, broncodilatadores, tensioactivos pulmonares, analgésicos, antibióticos, antiinfecciosos, inhibidores o antagonistas de leucotrienos, antihistaminas, antiinflamatorios, antineoplásicos, anticolinérgicos, anestésicos, agentes antituberculosis, agentes de formación de imágenes, agentes cardiovasculares, enzimas, esteroides, material genético, vectores víricos, agentes antisentido, proteínas,

péptidos, y sus combinaciones.

11. La dispersión respiratoria estable de la reivindicación 1, en la que el tiempo de cremado o sedimentación es mayor que 30 minutos.

12. La dispersión respiratoria estable de la reivindicación 1, en la que el diámetro medio geométrico de las microestructuras es 1-30 μm.

13. Un procedimiento para formar una dispersión respiratoria estabilizada que comprende las etapas de:

combinar una pluralidad de microestructuras perforadas que tienen un diámetro medio aerodinámico menor que 5 μm, y que comprende al menos un agente bioactivo con un volumen de medio de suspensión predeterminado que comprenden al menos un propelente, para proporcionar una mezcla respiratoria en la que dicho medio de suspensión satura sustancialmente dichas microestructuras; y

mezclar dicha mezcla respiratoria para proporcionar una dispersión respiratoria sustancialmente homogénea.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el volumen del medio de suspensión desplazado por la microestructura perforada es menor que 70% del volumen medio de partículas, de la microestructura perforada.

15. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que dicho propelente comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoro-n-propano, perfluoroetano,

monoclorodifluorometano, 1, 1-difluoroetano y sus combinaciones.

16. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que dichas microestructuras perforadas comprenden un tensioactivo, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en fosfolípidos, detergentes no iónicos, copolímeros de bloques no iónicos, tensioactivos iónicos, tensioactivos fluorados biocompatibles, y sus combinaciones.

17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que dicho tensioactivo comprende un fosfolípido preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en dilauroilfosfatidilcolina, dioleilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, diesteroilfosfatidilcolina, behenoilfosfatidilcolina, araquidoilfosfatidilcolina, y sus combinaciones.

18. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que dichas microestructuras perforadas comprenden más de 10% en peso/peso de tensioactivo.

19. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que las microestructuras perforadas comprenden microesferas huecas porosas.

20. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que dicho agente bioactivo se selecciona del grupo que consiste

en antialérgicos, broncodilatadores, tensioactivos pulmonares, analgésicos, antibióticos, antiinfecciosos, inhibidores o antagonistas de leucotrienos, antihistaminas, antiinflamatorios, antineoplásicos, anticolinérgicos, anestésicos, agentes antituberculosis, agentes de formación de imágenes, agentes cardiovasculares, enzimas, esteroides, material genético, vectores víricos, agentes antisentido, proteínas, péptidos, y sus combinaciones.

21. Una dispersión respiratoria para el suministro pulmonar de uno o más agentes bioactivos, que comprende un medio de suspensión que tiene disperso en el mismo una pluralidad de micropartículas que tiene un diámetro medio aerodinámico menor de 5 μm, y que comprende más de 20% en peso/peso de tensioactivo y al menos un agente bioactivo, en la que dicho medio de suspensión comprende al menos un propelente.

22. La dispersión respiratoria de la reivindicación 21, en la que dicho propelente comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoro-n-propano, perfluoroetano, monoclorodifluorometano, 1, 1-difluoroetano y sus combinaciones.

23. La dispersión respiratoria de la reivindicación 21, en la que dicho tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en fosfolípidos, detergentes no iónicos, copolímeros de bloques no iónicos, tensioactivos iónicos, tensioactivos fluorados biocompatibles, y sus combinaciones.

24. La dispersión respiratoria de la reivindicación 21, en la que dichas microestructuras perforadas comprenden un copolímero de dibloques o tribloques de polioxietileno y polioxipropileno, ácido oleico o sus sales alcalinas.

25. La dispersión respiratoria de la reivindicación 23, en la que dicho tensioactivo comprende un fosfolípido preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en dilauroilfosfatidilcolina, dioleilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, di-ester-oilfosfatidilcolina, behenoilfosfatidilcolina, araquidoilfosfatidilcolina, y sus combinaciones.

26. La dispersión respiratoria de la reivindicación 21, en la que dichas microestructuras perforadas comprenden microesferas huecas porosas.

27. La dispersión respiratoria de la reivindicación 26, en la que dichas microesferas huecas porosas tienen un diámetro medio aerodinámico entre 0, 5 y 5 μm.

28. La dispersión respiratoria de la reivindicación 21, en la que dicho agente bioactivo se selecciona del grupo que cosiste en antialérgicos, broncodilatadores, tensioactivos pulmonares, analgésicos, antibióticos, antiinfecciosos, inhibidores o antagonistas de leucotrienos, antihistaminas, antiinflamatorios, antineoplásicos, anticolinérgicos, anestésicos, agentes antituberculosis, agentes de formación de imágenes, agentes cardiovasculares, enzimas, esteroides, material genético, vectores víricos, agentes antisentido, proteínas,

péptidos, y sus combinaciones.