Procedimiento de preparación de ivabradina.

Un procedimiento para resolución óptica de un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo **Fórmula**

en sus enantiómeros que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un enantiómero de uncompuesto de fórmula (A) **Fórmula**

en la que R1,

R2, R3, R4 y R5 están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: H,alquilo, arilo, halógeno, OH, COOH, CN, NO2 y SO3H; R está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, ariloy COR6; R6 es alquilo o arilo.

Procedimiento de preparación de ivabradina Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de ivabradina que comprende una resolución óptica de intermedios en la preparación de ivabradina y proporciona sales diastereómeras.

Antecedentes de la invención La ivabradina y sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable presentan propiedades farmacológicas y terapéuticas muy valiosas, especialmente propiedades bradicárdicas, fabricando esos compuestos útiles en el tratamiento o la prevención de diversas situaciones clínicas de isquemia miocárdica tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos asociados al ritmo y también en diversas patologías que implican trastornos del ritmo, especialmente trastornos del ritmo supraventriculares y en el fallo cardíaco.

La preparación y uso terapéutico de hidrocloruro de ivabradina se han descrito en los documentos EP 53485 y US 5296482. Nuevas formas cristalinas de hidrocloruro de ivabradina se han descrito en los documentos EP1589005, EP1695710, EP1695709, EP1707562, EP1695965, EP1775288 y EP1775287. Procedimientos mejorados para preparación de ivabradina se desvelan en los documentos EP1589005, EP1589014, EP1614687, EP1598333, WO200806568 y US 2005/0261376 A1.

Los procedimientos en la técnica anterior usan ácido sulfónico alcanforado o ácido N-acetil-L-glutámico para la resolución de intermedios en la preparación de ivabradina. Se ha encontrado un nuevo procedimiento mejorado que usa ácido mandélico para resolución de un intermedio de ivabradina. En particular, el procedimiento de la presente invención proporciona sorprendentemente resultados de buena resolución incluso a escala industrial.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para resolución óptica de un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo:

en sus enantiómeros haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (A) , en particular con un enantiómero de un compuesto de fórmula (A) :

en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, en particular alquilo de cadena lineal que tiene 1 a 24 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada que tiene 3 a 24 átomos de carbono, arilo, en particular arilo que tiene 6 a 24 átomos de carbono, tales como fenilo, halógeno, en particular F, Cl, Br, I, OH, COOH, CN, NO2 y SO3H;

R es seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, en particular alquilo de cadena lineal que tiene 1 a 24 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada que tiene 3 a 24 átomos de carbono, arilo, en particular arilo que tiene 6 a 24 átomos de carbono, tales como fenilo y COR6; R6 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, en particular alquilo de cadena lineal que tiene 1 a 24 átomos de carbono y alquilo de cadena ramificada que tiene 3 a 24 átomos de carbono y arilo, en particular arilo que tiene 6 a 24 átomos de carbono, tal como fenilo.

Los restos R, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes.

Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento para resolución óptica del compuesto de fórmula (III) en sus enantiómeros que comprenden las etapas de:

a) tratar el compuesto (III) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (A) , en particular con un enantiómero de un compuesto de fórmula (A) , en un disolvente para proporcionar una sal diastereómera de fórmula (IVx)

en la que R, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió anteriormente.

(b) separar la sal diastereómera de fórmula (IVx) y

(c) convertir la sal diastereómera de fórmula (IVx) en el compuesto enriquecido enantioméricamente de fórmula (III) .

La expresión "compuesto enriquecido enantioméricamente de fórmula (III) " incluye por ej., mezclas de más de un estereoisómero de fórmula (III) , en particular mezclas de dos enantiómeros del compuesto de fórmula (III) , así como por ej., un "compuesto enantioméricamente puro de fórmula (III) ", en particular enantiómero (R) o enantiómero (S) del compuesto de formula (III) .

Un compuesto enriquecido enantioméricamente de fórmula (III) puede ser por ejemplo una mezcla de enantiómeros con una pureza enantiomérica (exceso enantiomérico; e. e.) mayor que 50%, preferiblemente de al menos 70% y más preferiblemente al menos 90%, en particular al menos 95%.

Por ejemplo, en el procedimiento de la presente invención, en particular en la etapa a) del procedimiento como se describió anteriormente, el compuesto de fórmula (III) puede comprender compuesto de fórmula (V) , como se muestra a continuación y se puede tratar con un enantiómero (S) del compuesto de fórmula (A) , en particular ácido S- (+) -mandélico.

En el contexto de la presente invención, el siguiente sustituyente:

puede representar:

Algunos o todos los restos R1, R2, R3, R4, R5 pueden ser idénticos o diferentes. En particular todos los restos R1, R2, R3, R4, R5 pueden ser H.

La resolución óptica, en particular la etapa de tratar el compuesto (III) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (A) , se puede realizar en cualquier disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como el disolvente seleccionado de ésteres, éteres, alcoholes, nitrilos, amidas, sulfóxidos y/o cualquier mezcla de los mismos. Preferiblemente, el disolvente se selecciona de ésteres, éteres y/o alcoholes. Más preferiblemente, el disolvente se selecciona de acetato de isopropilo, acetato de etilo, metanol, etanol, iso-propanol, dietil éter y/o MTBE (Metil Terc-Butil Éter) , así como de mezclas de disolventes que comprenden o que consisten en dos o más disolventes seleccionados de acetato de isopropilo, acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, dietil éter y MTBE. Lo más preferiblemente, el disolvente se selecciona de acetato de isopropilo, etanol, metanol MTBE y/o cualquier mezcla de los mismos.

Preparar la disolución de un compuesto (III) y el compuesto (A) , se calienta la mezcla, preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente donde se mantiene hasta que se disuelve todo o al menos el compuesto (III) y el compuesto (A) están los dos completamente o parcialmente disueltos. Opcionalmente se puede separar por filtración material no disuelto. Para empezar la precipitación de sal diastereómera de fórmula (IV) se enfría la disolución, preferiblemente con agitación. La disolución se puede enfriar por ejemplo a una temperatura de 35°C o inferior, en particular a una temperatura en el intervalo de 25 °C a -30°C, más en particular a una temperatura en el intervalo de 14°C a -10°C. Se filtra la mezcla de reacción y la sal diastereómera se recristaliza opcionalmente si su pureza óptica no es satisfactoria, lo que puede depender por ejemplo del uso deseado adicional, la especificación del producto deseada y los requerimientos impuestos por las etapas de reacción posteriores. Incluso en ausencia de una recristalización, el procedimiento de la presente invención proporciona sales diastereómeras con un alto grado de pureza óptica.

Opcionalmente, la sal diastereómera de fórmula (IV) se puede secar después de su precipitación y posterior separación de la mezcla de reacción y/o su separación del líquido de recristalización. Por secado, un procedimiento de secado o una combinación de procedimientos de secado se puede elegir por un experto basándose en el conocimiento general en la técnica y la presente descripción.

Los disolventes adecuados para recristalización de sal diastereómera pueden ser los mismos como se describió anteriormente. En particular, la recristalización de sal diastereómera se puede llevar a cabo en cualquier disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como en un disolvente seleccionado de ésteres, éteres, alcoholes, nitrilos, amidas, sulfóxidos y/o cualquier mezcla de los mismos. Preferiblemente, el disolvente se selecciona de ésteres, éteres y/o alcoholes. Más preferiblemente, el disolvente se selecciona de acetato de isopropilo, acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, dietil éter y/o MTBE (Metil Terc-Butil Éter) , así como de mezclas que comprenden dos o más disolventes seleccionados de acetato de isopropilo, acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, dietil éter y MTBE. Lo más preferiblemente, el disolvente se selecciona de acetato de isopropilo, etanol, metanol, MTBE y/o cualquier mezcla de los mismos.

Opcionalmente, también se puede precipitar sal diastereómera de la disolución por el uso de un antidisolvente. El término "antidisolvente" puede referirse en particular a un fluid que,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para resolución óptica de un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo en sus enantiómeros que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un enantiómero de un compuesto de fórmula (A)

en la que R1, R2, R3, R4 y R5 están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, halógeno, OH, COOH, CN, NO2 y SO3H; R está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, arilo 10 y COR6; R6 es alquilo o arilo.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de:

a) tratar el compuesto (III) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (A) en un disolvente para proporcionar una sal diastereómera de fórmula (IVx)

en la que R, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se define anteriormente en la reivindicación 1.

b) separar la sal diastereómera de fórmula (IVx) ; y

c) convertir la sal diastereómera de fórmula (IVx) en el compuesto enriquecido enantioméricamente de fórmula (III) .

3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente es seleccionado de: ésteres, éteres, alcoholes, 20 nitrilos, amidas, sulfóxidos y/o cualquier mezcla de los mismos.

4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el disolvente es seleccionado de: acetato de isopropilo, acetato de etilo, MTBE, etanol, metanol y/o cualquier mezcla de los mismos.

5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de fórmula (A) es enantiómero de ácido mandélico.

6. Una sal diastereómera de fórmula (IVx)

en la que R, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se define anteriormente en la reivindicación 1.

7. La sal diastereómera de la reivindicación 6, que es una sal diastereómera de fórmula (IVy)

8. Una sal diastereómera según las reivindicaciones 6 ó 7 de fórmula (IV)

9. La sal diastereómera según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que la sal diastereómera está en una forma amoría o cristalina.

10. La sal diastereómera según la reivindicación 8, en la que la sal diastereómera está en una forma cristalina caracterizada por un modelo de difracción de rayos X de polvo con picos en 8, 3; 11, 5; 16, 7; 17, 5; 19, 9 ± 0, 2 grados dos-theta.

11. La sal diastereómera según la reivindicación 8, en la que la sal diastereómera está en una forma cristalina caracterizada por un modelo de difracción de rayos X de polvo con picos en 5, 3; 14, 6; 15, 9; 16, 9; 18, 1 ± 0, 2 grados 15 dos-theta.

12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que el compuesto de fórmula (III) , en particular el compuesto de fórmula (III) sometido a un tratamiento con compuesto de fórmula (A) en la etapa a) de la reivindicación 2, comprende el compuesto de fórmula (V) y/o la sal del compuesto de fórmula (III) , en particular la sal del compuesto de fórmula (III) sometido a un tratamiento con compuesto de fórmula (A) en la etapa a) de la reivindicación 2, comprende una sal del compuesto de fórmula (V) y/o en el que el compuesto enriquecido enantioméricamente de fórmula (III) comprende o consiste en el compuesto de fórmula (V)

13. El procedimiento según la reivindicación 12, procedimiento que comprende además hacer reaccionar el

compuesto enriquecido enantioméricamente de fórmula (III) que comprende o que consiste en el compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (XII)

para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII)

14. El procedimiento según la reivindicación 13, procedimiento que comprende además someter el compuesto de fórmula (XIII) a una hidrogenación catalítica para proporcionar un compuesto de fórmula (XIV) , y

opcionalmente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIV) con un ácido farmacéuticamente aceptable para 10 proporcionar una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de ivabradina.