Polímeros solubles en agua ramificados y sus conjugados.
Un péptido que tiene la fórmula:**Fórmula**
en la que
PSA es un polímero soluble en agua y
R14 es un miembro seleccionado entre OH,
grupos funcionales reactivos, un grupo que comprende un resto sacáridoo un grupo que se encuentra engarzado a una molécula transportadora.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/007931.
Solicitante: BioGeneriX GmbH.
Inventor/es: DEFREES, SHAWN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N43/04 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › con un heteroátomo.
- A61K31/70 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
- A61K38/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
- A61K47/26 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Hidratos de carbono, p. ej. alcoholes de azúcares, amino azúcares, ácidos nucleicos, mono-, di- u oligo-sacáridos; Sus derivados, p. ej. polisorbatos, ésteres de ácidos grasos sorbitano o glicirricina.
- A61K47/30 A61K 47/00 […] › Compuestos macromoleculares orgánicos o inorgánicos, p. ej. polifosfatos inorgánicos.
- A61K47/48
- C07C237/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por grupos carboxilo.
- C07C271/22 C07C […] › C07C 271/00 Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo.
- C07C323/59 C07C […] › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › con grupos amino acilados unidos a la estructura carbonada.
- C07H19/20 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › con el radical sacárido esterificado por ácidos fosfóricos o polifosfóricos.
- C07H3/00 C07H […] › Compuestos que contienen solamente átomos de hidrógeno y radicales sacárido que tienen solamente átomos de carbono, hidrógeno y oxígeno (preparación por hidrólisis de di- o polisácaridos C13; separación o purificación de sucrosa, glucosa, fructosa, lactosa o maltosa C13).
- C07K17/08 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 17/00 Péptidos fijados sobre un soporte o inmovilizados; Su preparación. › siendo el soporte un polímero sintético.
- C07K17/10 C07K 17/00 […] › siendo el soporte un hidrato de carbono.
- C07K5/097 C07K […] › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › el primer aminoácido es heterocíclico, p. ej. Pro, His, Trp, p. ej. tiroliberina, melanostatina.
- C08F2/00 C […] › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES. › C08F COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES QUE IMPLICAN UNICAMENTE ENLACES INSATURADOS CARBONO - CARBONO (producción de mezclas de hidrocarburos líquidos a partir de hidrocarburos de número reducido de átomos de carbono, p. ej. por oligomerización, C10G 50/00; Procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la síntesis de un compuesto químico dado o de una composición dada, o para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica C12P; polimerización por injerto de monómeros, que contienen uniones insaturadas carbono-carbono, sobre fibras, hilos, hilados, tejidos o artículos fibrosos hechos de estas materias D06M 14/00). › Procesos de polimerización.
- C08G65/32 C08 […] › C08G COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES DISTINTAS A AQUELLAS EN LAS QUE INTERVIENEN SOLAMENTE ENLACES INSATURADOS CARBONO - CARBONO (procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para sintetizar un compuesto dado o una composición dada o para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica C12P). › C08G 65/00 Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones que forman un enlace éter en la cadena principal de la macromolécula (resinas epoxi C08G 59/00; politioéter-poliéteres C08G 75/12; poliéteres que contienen menos de once unidades monómeras C07C). › Polímeros modificados por posterior tratamiento químico.
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Fragmento de la descripción:
Polímeros solubles en agua ramificados y sus conjugados Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a polímeros solubles en agua ramificados y a conjugados formados a partir de estos polímeros ramificados.
Introducción La conjugación de los polímeros hidrófilos, tales como poli (etilenglicol) , abreviado PEG, también conocido como poli (óxido de etileno) , abreviado PBO, a moléculas y superficies resulta de utilidad considerable en biotecnología y medicina. En su forma más común, el PEG es un polímero lineal con terminación, en cada extremo, de grupos hidroxilo:
HO-CH2CH2O- (CH2CH2O) n-CH2CH2-OH
en la que n varía normalmente desde aproximadamente 3 a aproximadamente 4000. Se conocen muchos derivados con funcionalidad terminal en la bibliografía y se encuentran disponibles en el mercado. Véase, por ejemplo, Shearwater Polymers, Inc. Catalog "Polyethylene Glycol Derivatives".
Las especies de PEG con un grupo diferente en cada uno de los dos extremos son compuestos particularmente útiles. Por ejemplo, los PEG heterobifuncionales se usan como agentes reticulantes. Además, las moléculas de PEG que están "protegidas" en un extremo, por ejemplo, un grupo alquilo, tal como metoxi, permiten que el extremo hidroxilo de la molécula se convierta en cualquiera de un gran número de grupos funcionales orgánicos reactivos.
Los copolímeros aleatorios o de bloque de óxido de etileno y de óxido de propileno, mostrados a continuación, se encuentran estrechamente relacionados con el PEG y su química, y pueden sustituirse por PEG en muchas de sus aplicaciones.
HO-CH2CHRO (CH2CHRO) nCH2CHR-OH
en la que cada R es independientemente H o CH3.
Se ha demostrado que la formación de conjugados entre especies terapéuticamente activas y polímeros solubles en agua es una estrategia productiva para mejorar los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos de los agentes terapéuticos. Véase, por ejemplo, Dunn y Ottengrite, "Polymeric Drugs and Drug Deliver y Systems": ACS Symposium Series 469, American Chemical Society, Washington, D.C. 1991. Por ejemplo, se ha demostrado el uso de PEG para derivatizar sustancias terapéuticas peptídicas con el fin de reducir la inmunogenicidad de los péptidos y prolongar el tiempo de eliminación de la circulación. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 4.179.337 (Davis et al.) se refiere a péptidos no inmunogénicos, tales como enzimas y hormonas peptídicas acopladas a polietilenglicol (PEG) o a polipropilenglicol. Se usan entre 10 y 100 moles de polímero por mol de péptido y se mantiene al menos el 15 % de la actividad fisiológica.
En la técnica se conocen otros muchos ejemplos de conjugados de PEG-péptido. El modo principal de unión del PEG, y sus derivados, a péptidos es un enlace no específico a través de un resto de aminoácido peptídico. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 4.088.538 desvela un conjugado de polímero-enzima enzimáticamente activo de una enzima unida covalentemente a PEG. De manera similar, la patente de Estados Unidos Nº 4.496.689 desvela un complejo de un inhibidor de α-1 proteasa unido covalentemente con un polímero tal como PEG o metoxipoli (etilenglicol) ("mPEG") . Abuchowski y col., (J. Biol. Chem. 252:3578 (1977) desvela la unión covalente de mPEG a un grupo amina de albúmina de suero bovino. El documento WO 93/15189 (Veronese et al.) se refiere a un procedimiento para mantener la actividad de enzimas proteolíticas modificadas con polietilenglicol mediante el engarce de la enzima proteolítica a un inhibidor que cuenta con una macromolécula. Los conjugados se destinan a aplicaciones médicas. La patente de Estados Unidos Nº 4.414.147 desvela un procedimiento que produce un interferón menos hidrófobo por conjugación del mismo con un anhídrido de un ácido dicarboxílico, tal como poli (anhídrido etilen succínico) . El documento PCT WO 87/00056 desvela la conjugación de PEG y polioles poli (oxietilados) con proteínas tales como interferón-β, interleucina-2 e inmunotoxinas. El documento EP 154.316 desvela y reivindica linfocinas modificadas químicamente, tales como IL-2 que contienen PEG unido directamente a al menos un grupo amino primario de la linfocina. La patente de Estados Unidos Nº 4.055.635 desvela composiciones farmacéuticas de un complejo soluble en agua de una enzima proteolítica unida covalentemente a una sustancia polimérica tal como un polisacárido.
Otro modo de unir PEG a péptidos es mediante la oxidación no específica de restos glucosilo en un péptido. Se utiliza el azúcar oxidado en forma de locus para unir un resto de PEG a una glucoproteína. Por ejemplo, M'Timkulu (documento 94/05332) desvela el uso de hidrazin- o amino-PEG para añadir PEG a una glucoproteína. Los restos glucosilo se oxidan de forma aleatoria a los correspondientes aldehídos, que posteriormente se acoplan al amino-PEG.
En cada uno de los procedimientos descritos anteriormente, se añade poli (etilenglicol) de manera aleatoria, no específica a restos reactivos en una cadena principal peptídica. Frecuentemente, la derivatización con PEG produce una pérdida de actividad peptídica que puede atribuirse directamente a la naturaleza no selectiva de las químicas utilizadas para conjugar el polímero soluble en agua.
Otra dificultad asociada con la formación de conjugados entre polímeros solubles en agua y biomoléculas es la capacidad del reactivo polimérico soluble en agua para marcar la biomolécula en más de un sitio. Aunque con frecuencia es deseable incluir más de un resto polimérico soluble en agua por conjugado, con frecuencia el grado de disminución de la actividad de la biomolécula es proporcional al número de restos poliméricos unidos a la biomolécula. Por consiguiente, existe interés para obtener especies ramificadas, reactivas que incluyan dos o más restos poliméricos solubles en agua por molécula. A través del uso de moléculas ramificadas, puede conjugar más de un polímero soluble en agua con una biomolécula sin necesidad de interferir con más de un sitio en la biomolécula.
Los polímeros ramificados basados en poli (etilenglicol) son conocidos en la técnica. Por ejemplo, Greenwald y col., (documento 98/41562) desvelan un PEG ramificado que está basado en un núcleo de 1, 3-diamino-2-propanol. Morpurgo y colaboradores discuten el uso de PEG ramificado basado en un núcleo de lisina en Appl. Biotechnol. 56: 59-72 (1996) . Guiotto y col., Bioorg. Med. Chem., Lett 12: 177-180 (2002) prepararon un PEG ramificado basado en lisina. Harris y col., (patente de Estados Unidos Nº 5.932.462) también prepararon un PEG ramificado que estaba basado en lisina. Martínez y col. (documento de patente de Estados Unidos Nº 5.643.575) describen varias especies de PEG ramificado basadas en diversas estructuras núcleo y la conjugación de estas especies con un material biológicamente activo (patente de Estados Unidos Nº 6.113.906) .
Se sabe que existen polímeros, tales como poli (etilenglicol) , en forma de poblaciones heterodispersas, que incluyen una serie de longitudes de cadena polimérica y pesos moleculares. Cuando se preparan formulaciones terapéuticas, resulta claramente deseable utilizar polímeros con heterodispersidad mínima con el fin de garantizar la coherencia y la reproducibilidad entre las preparaciones. En la técnica se conocen pocos procedimientos de preparación de muestras de PEG mono-disperso. Loiseau y col., han publicado una síntesis de moléculas de PEG bien definidas. El procedimiento utiliza una estrategia de protección/desprotección que es menos que óptima para la preparación de grandes cantidades de PEG sustancialmente mono-dispersos. Por tanto, además de los polímeros de poli (etilenglicol) ramificados, sería muy deseable un procedimiento para la preparación de PEG mono-disperso y la incorporación de material mono-disperso en los polímeros ramificados.
La presente invención responde a la necesidad de polímeros solubles en agua, ramificados, abriendo una vía a nuevos conjugados terapéuticos, por ejemplo conjugados peptídicos y abordando la necesidad de especies terapéuticas más estables y terapéuticamente eficaces. Todavía existe la necesidad de un procedimiento práctico, desde el punto de vista industrial, para la modificación de biomoléculas terapéuticas con grupos de modificación tales como polímeros solubles en agua. De particular interés son los procedimientos en los cuales el conjugado presenta propiedades mejoradas con respecto al agente terapéutico no modificado.
Breve sumario de la invención El alcance de la presente invención viene definido por las reivindicaciones adjuntas. También se desvelan polímeros solubles en agua, ramificados... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un péptido que tiene la fórmula:
en la que PSA es un polímero soluble en agua y R14 es un miembro seleccionado entre OH, grupos funcionales reactivos, un grupo que comprende un resto sacárido o un grupo que se encuentra engarzado a una molécula transportadora.
2. El péptido de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho polímero soluble en agua comprende poli (etilenglicol) .
3. El péptido de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que tiene la fórmula:
en la que m, n y t son miembros que están seleccionados independientemente entre los números enteros de 1 a 20.000.
4. El péptido de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R14 comprende un resto sacárido.
6. El péptido de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho resto sacárido está conjugado con un miembro seleccionado entre un segundo péptido y un lípido.
7. El péptido de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho resto sacárido está conjugado con un miembro seleccionado entre un aminoácido y un resto glucosilo de dicho segundo péptido.
9. El péptido de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho resto sacárido es un grupo de engarce de glucosilo intacto entre dicho péptido y dicho segundo péptido.
10. Una formulación farmacéutica que comprende el péptido de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el
que R14 comprende una molécula transportadora que es un miembro seleccionado entre restos terapéuticos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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