Hidrogeles de polietilenglicol degradables con semivida controlada y precursores de los mismos.
Una estructura polimérica reticulada, que comprende polímeros de polietilenglicol (PEG) en ausencia de polímero que no sea PEG,
dichos polímeros de PEG reticulados a través de grupos que son reactivos entre sí, y teniendo dichos polímeros de PEG un resto de ramificación central, y al menos algunos enlaces inestables frente a la hidrólisis entre dichos polímeros de PEG, seleccionándose dichos enlaces inestables frente a la hidrólisis del grupo que consiste en ésteres de carboxilato y ésteres de fosfato, iminas, hidrazonas, acetales y ortoésteres, en los que el éster de carboxilato es un éster monomérico conforme a la fórmula -O-(CH2)r-CO2-, en la que r es desde 1 hasta 10.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US1998/000920.
Solicitante: DEBIO RECHERCHE PHARMACEUTIQUE S.A..
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: 146 RUE DU LEVANT 1920 MARTIGNY SUIZA.
Inventor/es: HARRIS, J., MILTON.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K47/10 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Alcoholes; Fenoles; Sus sales, p. ej. glicerol; Polietilenglicoles [PEG]; Poloxámeros; Éteres alquílicos PEG/POE.
- A61K47/30 A61K 47/00 […] › Compuestos macromoleculares orgánicos o inorgánicos, p. ej. polifosfatos inorgánicos.
- A61K47/34 A61K 47/00 […] › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. poliésteres, poly(amino ácidos), polisiloxanos, polifosfacinas, copolímeros de polialquilenglicol o poloxámeros (A61K 47/10 tiene prioridad).
- A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
- C08G65/32 QUIMICA; METALURGIA. › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES. › C08G COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES DISTINTAS A AQUELLAS EN LAS QUE INTERVIENEN SOLAMENTE ENLACES INSATURADOS CARBONO - CARBONO (procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para sintetizar un compuesto dado o una composición dada o para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica C12P). › C08G 65/00 Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones que forman un enlace éter en la cadena principal de la macromolécula (resinas epoxi C08G 59/00; politioéter-poliéteres C08G 75/12; poliéteres que contienen menos de once unidades monómeras C07C). › Polímeros modificados por posterior tratamiento químico.
- C08G65/329 C08G 65/00 […] › con compuestos orgánicos.
Fragmento de la descripción:
Hidrogeles de polietilenglicol degradables con semivida controlada y precursores de los mismos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a hidrogeles de polietilenglicol, sus precursores, métodos para fabricar los precursores e hidrogeles, y el uso de los precursores e hidrogeles.
Antecedentes de la invención
En su forma más común, el polietilenglicol (PEG) es un polímero lineal finalizado en cada extremo con grupos hidroxílicos:
Este polímero puede representarse en forma abreviada como HO-PEG-OH, en la que se entiende que -PEG- representa la siguiente unidad estructural:
n varía típicamente desde aproximadamente 10 hasta 2000.
El PEG es de gran utilidad en biotecnología, y es útil en diversas aplicaciones para administración de fármacos y modificación de superficies para favorecer características antiadherentes nonfouling
, que incluyen como hidrogeles y para unión covalente a diversos fármacos y superficies. El PEG no es tóxico, no tiende a favorecer una respuesta inmunitaria, y es soluble en agua y en muchos disolventes orgánicos.
El polímero de PEG puede estar unido de forma covalente a moléculas insolubles, para hacer que el producto conjugado PEG-molécula sea soluble. Por ejemplo, Greenwald, Pendri y Bolikal, en J. Org. Chem., 60, 331-336 (1995), refieren que el fármaco paclitaxel, insoluble en agua, cuando se une a PEG, se vuelve soluble en agua.
Davis et al., en la patente de EE.UU. 4.179.337, refieren que proteínas unidas a PEG tienen un aumento de la vida de circulación en sangre, debido a una velocidad reducida de eliminación renal, y una inmunogenia reducida. La falta de toxicidad del polímero, y su velocidad de eliminación corporal, son consideraciones importantes en aplicaciones farmacéuticas. Las aplicaciones farmacéuticas, y muchas referencias destacadas, están descritas en el libro de Harris (J.M. Harris, Ed., Biomedical and Biotechnical Applications of Polyethylene Glycol Chemistry
, Plenum, New York, 1992).
El PEG se usa comúnmente como metoxi-PEG-OH, o mPEG en forma abreviada, en el que un extremo es el grupo metoxi relativamente inerte, mientras que el otro extremo es un grupo hidroxílico que es susceptible de modificaciones químicas sencillas.
El PEG se usa también comúnmente en formas ramificadas, que pueden prepararse por adición de óxido de etileno a diversos polialcoholes, que incluyen glicerol, pentaeritritol y sorbitol. Por ejemplo, se muestra a continuación el PEG ramificado de cuatro ramas, preparado a partir de pentaeritritol:
Los PEG ramificados pueden representarse en forma general como R(-PEG-OH)n, en la que R representa la molécula central, que puede incluir glicerol o pentaeritritol, y n representa el número de ramas.
Es necesario usar un derivado activado
de PEG para unir el PEG a una molécula. El grupo hidroxílico situado en el extremo del PEG u otro grupo susceptible de modificaciones químicas sencillas, es activado modificando o remplazando el grupo con un grupo funcional adecuado para reaccionar con un grupo u otra molécula, que incluye proteínas, superficies, enzimas, y otros. Por ejemplo, el éster activo
de succinimidilo de PEG carboximetilado forma enlaces covalentes con grupos amino en proteínas, como describen K. Iwasaki y Y. Iwashita en la patente de EE.UU. 4.670.417.
La síntesis descrita en la patente de EE.UU. Nº 4.670.417 se ilustra a continuación, con la reacción del éster activo con grupos amino de una proteína, en la que el grupo succinimidilo está representado como NHS, y la proteína está representada como PRO-NH2:
Los ésteres activos
de succinimidilo, tales como PEG-O-CH2-CO2-NHS, son formas usadas comúnmente de ácidos PEG-carboxílicos activados, y se preparan haciendo reaccionar ácidos PEG-carboxílicos con N-hidroxi-succinimida.
Han surgido problemas en la técnica. Algunos de los grupos funcionales que se han usado para activar PEG pueden dar como resultado residuos tóxicos o indeseables de otra manera cuando se usan para administración de fármacos in vivo. Algunos de los enlaces que se han ideado para unir grupos funcionales a PEG pueden dar como resultado una respuesta inmunitaria indeseable. Algunos de los grupos funcionales no tienen una selectividad suficiente, o aparte de eso, apropiada, para reaccionar con grupos particulares en proteínas, y pueden tender a desactivar las proteínas.
Los hidrogeles de PEG, que son geles que se hinchan en agua, se han usado para cubrir heridas y administración de fármacos. Los hidrogeles de PEG se preparan por incorporación del polímero hidrófilo soluble en una red o matriz reticulada químicamente, de modo que la adición de agua produce un gel hinchado insoluble. Las sustancias útiles como fármacos no están típicamente unidas de forma covalente al hidrogel de PEG para una administración in vivo. En lugar de esto, las sustancias están atrapadas dentro de la matriz reticulada, y pasan a través de los intersticios de la matriz. La matriz insoluble puede permanecer en el cuerpo indefinidamente, y el control de la liberación del fármaco puede ser típicamente algo impreciso.
Un método para la preparación de estos hidrogeles está descrito por Embrey y Grant en la patente de EE.UU. Nº 4.894.238. Los extremos del polímero lineal están conectados mediante diversos enlaces químicos fuertes no degradables. Por ejemplo, el PEG lineal se incorpora en una red reticulada por reacción con un triol y un diisocianato, para formar enlaces de uretano estables frente a la hidrólisis, que no son degradables en agua.
Un método relacionado para la preparación de hidrogeles de PEG se ha descrito por Gayet y Fortier en J. Controlled Release, 38, 177-184 (1996), en el que PEG lineal se activó como p-nitrofenilcarbonato, y se retículo por reacción con una proteína, seroalbúmina bovina. Los enlaces formados son grupos de uretano estables frente a la hidrólisis, y los hidrogeles no son degradables en agua.
En otro método, descrito por N.S. Chu en la patente de EE.UU. 3.963.805, se han preparado redes de PEG no degradables, mediante un afieltrado aleatorio de cadenas de PEG con otros polímeros formados con el uso de iniciadores de radicales libres mezclados con monómeros multifuncionales. P.A. King describió hidrogeles de PEG no degradables en la patente de EE.UU. 3.149.006, que se prepararon mediante reticulación inducida por radiación de PEG de alto peso molecular.
Nagaoka et al., en la patente de EE.UU. 4.424.311, han preparado hidrogeles de PEG por copolimerización de metacrilato de PEG con otros comonómeros, tales como metacrilato de metilo. Mediante este método, se introducen elementos poliméricos que no son sustancialmente PEG. Una polimerización vinílica produce una cadena principal de polietileno con PEG unido. El comonómero de metacrilato de metilo se añade para proporcionar la resistencia física adicional del gel.
La solicitud de patente europea EP 0593284 describe la síntesis y uso de polietilenglicoles con grupos de reticulación activados fotoquímica o termoquímicamente en los extremos de las cadenas. La exposición a la luz o el calor, respectivamente, provoca que estos grupos de reticulación reaccionen aleatoriamente con varios enlaces de la cadena principal del polímero por alquilación o acilación....
Reivindicaciones:
1. Una estructura polimérica reticulada, que comprende polímeros de polietilenglicol (PEG) en ausencia de polímero que no sea PEG, dichos polímeros de PEG reticulados a través de grupos que son reactivos entre sí, y teniendo dichos polímeros de PEG un resto de ramificación central, y al menos algunos enlaces inestables frente a la hidrólisis entre dichos polímeros de PEG, seleccionándose dichos enlaces inestables frente a la hidrólisis del grupo que consiste en ésteres de carboxilato y ésteres de fosfato, iminas, hidrazonas, acetales y ortoésteres, en los que el éster de carboxilato es un éster monomérico conforme a la fórmula -O-(CH2)r-CO2-, en la que r es desde 1 hasta 10.
2. La estructura polimérica reticulada de la reivindicación 1, en la que dichos enlaces inestables frente a la hidrólisis son suficientes para provocar que dicha estructura polimérica reticulada se degrade mediante hidrólisis.
3. La estructura polimérica reticulada de la reivindicación 1, en la que dicha estructura forma un hidrogel de PEG que es susceptible de hidrólisis.
4. La estructura polimérica reticulada de la reivindicación 3, en la que el hidrogel de PEG formado a partir de ella tiene una velocidad de hidrólisis determinada al menos en parte por la estructura de dichos enlaces entre dichos polímeros de PEG.
5. La estructura polimérica reticulada de la reivindicación 4, en la que dichos enlaces comprenden uno o más grupos de metileno suficientes para determinar al menos en parte dicha velocidad de hidrólisis de dichos enlaces inestables frente a la hidrólisis.
6. La estructura polimérica reticulada de la reivindicación 5, en la que dicha velocidad de hidrólisis disminuye conforme aumenta el número de dichos grupos de metileno.
7. La estructura polimérica reticulada de la reivindicación 1, en la que dichos enlaces inestables frente a la hidrólisis comprenden enlaces seleccionados del grupo que consiste en ésteres de carboxilato y ésteres de fosfato.
8. La estructura polimérica reticulada de la reivindicación 1, en la que dicha estructura comprende también enlaces estables frente a la hidrólisis que no se degradan, enlaces estables frente a la hidrólisis que comprenden enlaces seleccionados del grupo que consiste en amidas, uretanos, ureas, aminas, y sulfonamidas.
9. La estructura polimérica reticulada de la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
en la que m significa matriz
, e indica que la estructura reticulada es un agregado sólido; p es desde 3 hasta 10, e indica el número de ramas en los polímeros que forman dicha estructura reticulada; R es un resto seleccionado del grupo que consiste en glicerol, oligómeros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol, trimetilolpropano, y di(trimetilolpropano); R' es un fragmento de hidrocarburo que tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono; W es un enlace inestable frente a la hidrólisis, que comprende enlaces seleccionados del grupo que consiste en ésteres de carboxilato y ésteres de fosfato, iminas, hidrazonas, acetales, ortoésteres, en los que el éster de carboxilato es un éster conforme a la fórmula -O-(CH2)r-CO2-, en la que r es desde 1 hasta 10; y X es un enlace estable frente a la hidrólisis, que comprende enlaces seleccionados del grupo que consiste en amidas, uretanos, ureas, aminas, y sulfonamidas.
10. La estructura polimérica reticulada de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
en la que m significa matriz
, e indica que la estructura reticulada es un agregado sólido; p es desde 3 hasta 10, e indica el número de ramas en los polímeros que forman dicha estructura reticulada, R es un resto seleccionado del grupo que consiste en glicerol, oligómeros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol, trimetilolpropano, y di(trimetilolpropano); y en la que n es desde 1 hasta 10.
11. La estructura polimérica reticulada de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
en la que m significa matriz
, e indica que la estructura reticulada es un agregado sólido, y en la que n es desde 1 hasta 10, y en la que cuando n es igual a 2, entonces los enlaces de éster tienen una semivida frente a la hidrólisis de aproximadamente 4 días a pH 7 y 37ºC, y en la que cuando n es igual a 3, entonces los enlaces de éster tienen una semivida frente a la hidrólisis de aproximadamente 43 días a pH 7 y 37ºC.
12. Un sistema de administración de fármacos que comprende la estructura polimérica reticulada de una de las reivindicaciones 1 a 11.
13. La estructura polimérica reticulada conforme a una de las reivindicaciones 1 a 11, para usar como medicamento.
14. El uso de la estructura polimérica reticulada conforme a una de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de un medicamento.
15. Un equipo que comprende unidades distintas, en el que
en el que tras combinar los contenidos de la primera y segunda unidad, los PEG lineal y ramificado reaccionan para formar una matriz de hidrogel degradable, en la que está atrapada la sustancia biológicamente activa, y en la que tras la hidrólisis, el hidrogel se degrada y libera la sustancia biológicamente activa.
16. Un método para la fabricación de una estructura polimérica reticulada, que comprende hacer reaccionar un polímero de polietilenglicol (PEG) lineal de fórmula Z-PEG-Z con un polímero de PEG ramificado de fórmula R(CH2-O-PEG-Y)p, para proporcionar una estructura reticulada de fórmula {R[CH2-O-PEG-W-PEG-]p}m, en la que m significa matriz
, e indica que la estructura reticulada es un agregado sólido; p es desde 3 hasta 10, e indica el número de ramas de los polímeros que forman dicha estructura reticulada; R es un resto de ramificación central adecuado para fabricar PEG con múltiples ramas, y en la que Z reacciona con Y para formar el grupo W inestable frente a la hidrólisis, y Z y Y se seleccionan del grupo que consiste en alcoholes, ácidos carboxílicos, aminas, aldehídos, hidrazidas, fosfato, formiatos, y en la que W se selecciona del grupo que consiste en ésteres de carboxilato, en los que el éster de carboxilato es un éster monomérico conforme a la fórmula -O-(CH2)r-CO2-, ésteres de fosfato, iminas, hidrazonas, acetales y ortoésteres.
17. Un método para fabricar una estructura polimérica reticulada, que comprende hacer reaccionar un polietilenglicol (PEG) lineal con un polímero de PEG ramificado, conforme a la siguiente ecuación:
en la que W se selecciona del grupo que consiste en ésteres, en los que los ésteres de carboxilato son conforme a la fórmula -O-(CH2)r-CO2-, iminas, hidrazonas, acetales y ortoésteres, en la que U reacciona con V para formar X, y U y V se seleccionan del grupo que consiste en ésteres activos, amina, isocianato, aldehído, epóxido, y éster de sulfonato; en la que X se selecciona del grupo que consiste en amidas, uretanos, ureas, aminas, y sulfonamidas; y en la que m significa matriz
, e indica que la estructura reticulada es un agregado sólido; p es desde 3 hasta 10, e indica el número de ramas en los polímeros que forman dicha estructura reticulada; y R es un resto de ramificación central adecuado para fabricar PEG con múltiples ramas.
18. Un método para fabricar una estructura polimérica reticulada, que comprende hacer reaccionar un polietilenglicol (PEG) lineal con un polímero de PEG ramificado, conforme a la siguiente ecuación:
en la que R' es un fragmento de hidrocarburo que tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono; en la que W se selecciona del grupo que consiste en ésteres, en los que los ésteres de carboxilato son conforme a la fórmula -O-(CH2)r- CO2-, iminas, hidrazonas, acetales y ortoésteres; en la que U reacciona con V para formar X, y U y V se seleccionan del grupo que consiste en ésteres activos, amina, isocianato, aldehído, epóxido, y éster de sulfonato; en la que X se selecciona del grupo que consiste en amidas, uretanos, ureas, aminas, y sulfonamidas, y en la que m significa matriz
, e indica que la estructura reticulada es un agregado sólido; p es desde 3 hasta 10, e indica el número de ramas en los polímeros que forman dicha estructura reticulada; y R es un resto de ramificación central adecuado para fabricar PEG con múltiples ramas.
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