Pirrolopirimidindiona dimérica y su uso en la terapia de enfermedades respiratorias.

Un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable: **Fórmula**

Pirrolopirimidindiona dimérica y su uso en la terapia de enfermedades respiratorias Campo de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de 3, 4, 5, 7-tetrahidro-1H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2, 5-diona sustituido específico que es un inhibidor de la elastasa de neutrófilos humana, y a su uso en la terapia de enfermedades respiratorias mediante administración inhalada.

Antecedentes de la invención La elastasa de neutrófilos humana (HNE) es una serina proteinasa de 32 kDa que se encuentra en los gránulos azurófilos de los neutrófilos. Desempeña un papel en la degradación de una amplia gama de proteínas de la matriz extracelular, incluyendo fibronectina, laminina, proteoglicanos, colágenes de tipo III y de tipo IV, así como elastina (Bieth, G., en Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R.P. (eds.) , Academic Press, NY, EEUU, 1986, 217306) . Desde hace tiempo se ha considerado que la HNE desempeña un papel importante en la homeostasis a través de la reparación y la eliminación de tejidos dañados por medio de la degradación de las proteínas estructurales del tejido. También es importante en la defensa contra una invasión bacteriana por medio de la degradación del cuerpo bacteriano. Además de sus efectos sobre los tejidos de la matriz, la HNE se ha implicado en la sobrerregulación de la expresión del gen IL-8 y también induce la liberación de IL-8 desde las células epiteliales del pulmón. En modelos animales de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica inducida por la exposición al humo del tabaco, los inhibidores de molécula pequeña y los inhibidores de proteínas de HNE inhiben la respuesta inflamatoria y el desarrollo de enfisema (Wright, J.L. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003, 168, 199-207) . Así, la HNE puede desempeñar un papel en la destrucción de la matriz y en la amplificación de respuestas inflamatorias en enfermedades respiratorias crónicas en las que el influjo de neutrófilos es una característica. En efecto, se cree que la HNE desempeña un papel en varias enfermedades pulmonares, incluyendo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , la fibrosis quística (CF) , el síndrome de insuficiencia respiratoria agudo (ARDS) , el enfisema pulmonar, la neumonía y la fibrosis pulmonar. También está implicada en varias enfermedades cardiovasculares en las que está implicada la remodelación de tejidos, por ejemplo, en la insuficiencia cardíaca y la generación de lesiones de tejidos isquémicas tras un infarto de miocardio agudo.

La COPD es un término colectivo que abarca a tres diferentes trastornos patológicos, todos los cuales contribuyen a la limitación del flujo del aire: la bronquitis crónica, el enfisema y la enfermedad de las vías respiratorias pequeñas. En general, los tres existen en diversos grados en pacientes con COPD, y los tres pueden ser debidos a la inflamación mediada por neutrófilos, apoyando esto último el mayor número de neutrófilos observado en los fluidos de lavado broncoalveolar (BAL) en pacientes con COPD (Thompson, A.B., Daughton, D., et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1989, 140, 1527-1537) . Desde hace tiempo se ha considerado que el principal determinante patogénico en la COPD era el equilibrio proteasa-antiproteasa (también denominada “hipótesis de elastasa:antielastasa”) , en el que el desequilibrio de HNE y antiproteasas endógenas, tales como !1-antitripsina (!1-AT) , el inhibidor de proteasas segregado por leucocitos (SLPI) y la pre-elafina, conduce a los diversos trastornos inflamatorios de la COPD. Los individuos que tienen una deficiencia genética en el inhibidor de proteasas !1-antitripsina desarrollan un enfisema que aumenta de gravedad a lo largo del tiempo (Laurrell, C.B., Erikkson, S., Scand. J. Clin. Invest., 1963, 15, 132-140) . Por tanto, un exceso de HNE es destructivo, conduciendo al colapso de la morfología pulmonar con pérdida de elasticidad y destrucción de las uniones alveolares de las vías respiratorias en el pulmón (enfisema) , mientras que de modo simultáneo aumenta la permeabilidad microvascular y la hipersecreción de moco (bronquitis crónica) .

La publicación de patente internacional WO 2007/129060 divulga, entre otras cuestiones, compuestos homodiméricos o heterodiméricos de fórmula M-L-M1, en la que L es un radical conector divalente, y M y M1 son cada uno independientemente un radical de fórmula (A’) o (B’) :

en las que: A es arilo o heteroarilo; D es oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, o alqueniloxi C2-C6, en los que alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 pueden estar sustituidos también con uno a tres radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alcoxi C1-C4; R y R4 representan cada uno independientemente un radical de fórmula -[X]m-[Alq1]p-[Q]n-[Alq2]q-[X1]k-Z, en la que k, m, n, p y q son independientemente 0 o 1; Alq1 y Alq2 representan cada uno independientemente un radical alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido que puede contener opcionalmente un enlace éter (-O-) , tioéter (-S-) o amino (-NRA-) , en el que RA es hidrógeno o alquilo C1-C3; Q representa (i) -O-, -S-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -S+ (RA) -, -N (RA) -, -N+ (RA) (RB) -, -C (=O) -, -C (=O) O-, -OC (=O) -, -C (=O) NRA-, -NRAC (=O) -, -S (O2) NRA-, -NRAS (O2) -, -NRAC (=O) NRB-, -NRAC (=NRA) NRB-, -C (=NRD) NRE-, NREC (=NRD) -, en los que RA, RB, RD yRE son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, o RA y RB, o RD y RE tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 átomos del anillo que puede contener otro heteroátomo seleccionado de N, O y S, o (ii) un radical carbocíclico o heterocíclico mono-o bicíclico divalente opcionalmente sustituido que tiene 3-6 miembros del anillo; X representa - (C=O) -, -S (O2) -, -C (=O) O-, - (C=O) NRA-, o -S (O2) NRA-, en los que RA es hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; X1 representa -O-, -S-o -NH-; y Z es hidrógeno o un radical carbocíclico o heterocíclico mono-o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-6 miembros del anillo.

Breve descripción de la invención La presente invención se refiere a un compuesto dentro del alcance de las reivindicacioens del documento WO 2007/129060 pero no descrito específicamente en él. Al igual que los compuestos del documento WO 2007/129060, el presente compuesto es particularmente útil para la aplicación pulmonar mediante inhalación, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del pulmón y del tracto respiratorio. Sin embargo, el presente compuesto tiene la ventaja de un tiempo de residencia en el pulmón más corto, expresado como su semivida (T1/2) , comparado con su análogo estructural más cercano descrito en el documento WO 2007/129060, que conduce a la característica deseable de una eliminación más temprana tras cesar el tratamiento.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables:

Para un informe acerca de las sales, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002) . Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención incluyen sales de adición de ácidos, tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, acetato, diacetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato o p-toluensulfonato.

Se espera que el compuesto de la invención pueda aislarse como uno o más hidratos o solvatos, y en una única o en múltiples formas cristalinas polimórficas. Cualquier referencia en la presente, incluyendo las reivindicaciones en la presente, a “un compuesto al cual se refiere la invención” o “un compuesto de la invención” o “el presente compuesto”, o “los compuestos de fórmula (I) ” y similares, incluye la referencia a las sales, los hidratos y los solvatos de dichos compuestos, y sus formas cristalinas.

El término “solvato” se emplea en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término “hidrato” se emplea cuando dicho disolvente es agua.

El compuesto de la invención tiene dos centros quirales indicados por los asteriscos como sigue:

Preferiblemente, el compuesto de la invención tiene predominantemente la configuración R-R (mostrada... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable:

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que la estereoconfiguración R-R, mostrada en la fórmula (IA) , predomina frente a la configuración R-S y/o S-S:

.

3. Una composición farmacéutica, adaptada para la administración a los pulmones mediante inhalación, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento mediante inhalación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , la bronquitis crónica, la fibrosis pumonar, la neumonía, el 10 síndrome de insuficiencia respiratoria agudo (ARDS) , el enfisema pulmonar, el enfisema inducido por tabaquismo o la fibrosis quística.

5. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para la fabricación de una composición inhalable para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , la bronquitis crónica, la fibrosis pumonar, la neumonía, el síndrome de insuficiencia respiratoria agudo (ARDS) , el enfisema pulmonar, el

enfisema inducido por tabaquismo o la fibrosis quística.