Péptidos que tienen actividad farmacológica para tratar los trastornos asociados con la alteración de la migración celular, tal como el cáncer.

Péptidos en forma salificada o no salificada, con la fórmula general L1-X1-X2-X3-X4,

en donde:

L1 es Glu, Gln, opcionalmente N-acilada o N-alquilada y/o Cα alquilada, Pro, hidroxi-Pro, Azt, Pip, pGlu,opcionalmente N-acilada y/o Cα-alquilada, Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c o Ac6c, opcionalmente N-acilada o Nalquilada;

X1 y X3 , que son iguales o diferentes, opcionalmente N-alquilados y/o Cα alquilados, se seleccionan de Arg,Orn y Lys, opcionalmente guanidinilado, y fenilalanina sustituida en las posiciones meta o para con un grupoamina o guanidina;

X2 se escoge de Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c y Ac6c, opcionalmente N-alquilado;

X4 se escoge de entre Phe, h-Phe, Tyr, Trp, 1-Nal, 2-Nal, h-1-Nal, h-2-Nal, Cha, Chg y Phg, opcionalmenteamidado y/o Cα-alquilado.

Péptidos que tienen actividad farmacológica para tratar los trastornos asociados con la alteración de la migración celular, tal como el cáncer.

Esta invención se relaciona con los péptidos lineales y sus derivados funcionalmente equivalentes, salificados o no salificados, que contienen cinco residuos de aminoácidos, al menos uno de ellos es hidrófobo y al menos dos de ellos son básicos, en lo adelante denominados "PICM" (Péptidos Inhibidores de la Motilidad Celular) y las composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos. Los compuestos de acuerdo con la invención son eficaces en el tratamiento y la prevención de tumores, especialmente aquellos que son muy invasivos y/o con probabilidad de metástasis, y en el tratamiento de trastornos conectados con la neo-angiogénesis y neo-vascularización, y aquellos asociados con la alteración de la motilidad celular tales como las enfermedades autoinmunes y los trastornos inflamatorios crónicos como la artritis reumatoide y la psoriasis, los trastornos granulomatosos crónicos, las retinopatías, la degeneración macular y el edema, el sarcoma de Kaposi y las enfermedades asociadas con la infección por el virus del herpes.

Antecedentes de la invención Actualmente, los tratamientos contra los tumores se limitan por la existencia de tipos de células muy malignas, los que intrínsecamente fallan para responder a los tratamientos convencionales (gliomas, sarcomas, etc.) , o por la aparición de ventajas selectivas, que promueven la selección y consecuente proliferación de los clones resistentes al tumor durante el tratamiento (Woodhouse, E.C., y otros, Cancer 80:1529-1537, 1997) . Los tratamientos convencionales principalmente se diseñan para inhibir el crecimiento del tumor en vez de prevenir su diseminación metastásica, la que sigue siendo la causa principal de las fallas del tratamiento (Shevde LA y otros Cancer Lett, 198:1-20, 2003) .

La característica general de los tratamientos actuales contra los tumores es el uso de compuestos muy citotóxicos, aunque estos actúan sobre las células malignas de manera selectiva, inevitablemente tienen efectos sistémicos desvastadores en el cuerpo. El resultado es que los tratamientos actuales involucran generalmente costos sociales, humanos y financieros muy altos.

Este panorama general muestra que: a) hay una urgente necesidad de desarrollar tratamientos eficaces para los tumores actualmente no tratables; b) hay una fuerte necesidad de reducir los efectos secundarios que hacen inaceptable la calidad de vida del paciente cuando se tratan con los fármacos antitumorales actuales, e incluso pueden causar la muerte en pacientes debilitados; c) es necesario mejorar la eficacia de los tratamientos usando de fármacos que interfieren con el proceso de crecimiento y con la diseminación metastásica del tumor; d) el coste de los tratamientos tumorales tiene que ser más aceptable.

Se reportó recientemente que las numerosas acciones biológicas del péptido metastina, derivado de humano y murino (WO 00/24890, WO 01/75104, WO 02/85399) incluye un efecto en la prevención o tratamiento del cáncer. La WO 06/001499, que se refiere a la metastina y sus derivados, reivindica una serie muy amplia de compuestos, estimados por encima de 1010 estructuras diferentes, que contienen de 4 a 54 residuos de aminoácido, naturales y no naturales, para los que se reporta una amplia variedad de actividad biológica, tal como la inhibición de la diseminación metastásica y crecimiento de los tumores, control de la función pancreática y prevención de la pancreatitis aguda y crónica, control de la función de la placenta y uso en el tratamiento de hipoplasia fetal, metabolismo anormal de la glucosa, anormalidades en el metabolismo de lípidos, infertilidad, endometriosis, pubertad prematura, enfermedad de Alzheimer, trastornos que afectan la esfera cognitiva, obesidad, hiperlipidemia, diabetes mellitus tipo II, hiperglicemia, hipertensión, neuropatías diabéticas, nefropatías diabéticas, retinopatías diabéticas, edema, trastornos urinarios, resistencia a la insulina, diabetes inestable, atrofia grasa, alergias a la insulina, aterosclerosis, trastornos trombóticos, lipotoxicidad, y uso en tratamientos para mejorar la función de las gónadas y estimular la ovulación. La existencia simultánea de dichas acciones biológica diferentes para cada uno de estos compuestos sin duda representa una limitación importante, no una ventaja, con vistas a la aplicación terapéutica de esta clase de moléculas. Esta amplia variedad de funciones biológicas se asocia estrechamente con la interacción de la metastina y sus derivados con el receptor celular específico GPR54, conocido además como Kiss-1R, receptor de Kisspeptinas, receptor de Metastina, hipogonadotropina 1 o hOT7T175 (Ohtaki T., y otros, Nature 411:613-617, 2001; Clements M.K., y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 284:1189-1193, 2001; Muir A.I., y otros, J. Biol. Chem. 276:28969-28975; 2001; Kotani M., y otros, J. Biol. Chem. 276:34631-34636, 2001; Seminara S.B., y otros, N. Engl. J. Med. 349:1614-1627, 2003; Grimwood J., y otros, Nature 428:529-535, 2004; Colledge W.H., Trends Endocrinol. Metab. 15:448453, 2004; Hori A., y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 286:958-963, 2001; Janneau J. L., y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 87:5336-5339, 2002; Ringel M.D., y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 87:2399-2399, 2002; de Roux N., y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100:10972-10976, 2003; Ikeguchi M., y otros, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 129:531-535, 2003;

Ikeguchi M., y otros, Clin. Cancer Res. 10:1379-1383, 2004; Bilban M., y otros, J. Cell Sci. 117:1319-1328, 2004; Becker J.A.J., y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 326:677-686, 2005; Semple R.K., y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 90:1849-1855, 2005) .

En cuanto a la actividad anti-tumoral de la metastina y sus derivados, WO 06/001499 informa de una actividad modesta, limitada a los modelos animales experimentales, a la dosis de 70-140 µg/kg, lo que reduce la masa tumoral en no más que 20%. Además se ha demostrado que la administración a largo plazo de Ksspeptina-54, uno de los análogos de la metastina, provoca el efecto adverso de atrofia de las gónadas en ratas (E.L. Thomson y otros, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 291, 1074-1082, 2006) .

Descripción de la invención Esta invención se refiere a péptidos penta y sus derivados funcionalmente equivalentes, en forma salificada o no salificada, que contienen al menos dos aminoácidos básicos y al menos uno hidrófobo (en lo adelante indicado por el código PICM) , que inhiben la migración de células in vitro a concentraciones aM (10-18M) , y tienen una potente acción antitumoral in vivo, al reducir la masa tumoral de 30 a 70% a dosis tan bajas como 15 µg/kg. Estos son eficaces en todos los trastornos asociados con la neo-angiogénesis y la neo-vascularización, y no presentan ninguna toxicidad aguda o sub-aguda hasta dosis de aprox. 1000 veces mayor que la dosis terapéutica.

A diferencia de la metastina y sus derivados, la actividad de los péptidos de acuerdo con la invención no se correlaciona con el receptor celular GPR54, sino que se relaciona estrictamente con su interacción específica con los receptores celulares FPR.

Se conocen algunos antagonistas del receptor FPR (Edwards y otros Mol Pharmacol. 68:1301-10, 2005; Karisson y otros Biochem Pharmacol. 71:1488-96, 2006) , los cuales son químicamente distintos de los PICM.

Los PICM representan, por lo tanto, una nueva clase de componentes activos que poseen actividades biológicas y farmacológicas mucho más potentes que y diferentes de las de la metastina y sus derivados y los antagonistas de los receptores FPR.

En la práctica clínica, los PICM son eficaces contra un gran número de tumores, actúan a dosis bajas, y no presentan ninguna toxicidad sistémica o efectos adversos.

Los PICM también son eficaces en el tratamiento de los trastornos relacionados con la neo-angiogénesis y la neovascularización, y los asociados con la alteración de la motilidad celular tales como las enfermedades autoinmunes y los trastornos inflamatorios crónicos como artritis reumatoide y psoriasis, trastornos granulomatosos crónicos, retinopatías, degeneración macular y edema, sarcoma de Kaposi y enfermedades asociadas con la infección por el virus del herpes.

Descripción detallada de la invención Los péptidos de acuerdo con la invención y sus derivados funcionalmente equivalentes, en forma salificada o no salificada, con la fórmula general L1-X1-X2-X3-X4, en donde: L1 es Glu, Gln, opcionalmente N-acilada o N-alquilada y/o Ca-alquilada, Pro, hidroxi-Pro, tio-Pro, Azt, Pip, pGlu, opcionalmente N-acilada y/o Ca-alquilada, Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c, Ac6c, opcionalmente... [Seguir leyendo]

1. Péptidos en forma salificada o no salificada, con la fórmula general L1-X1-X2-X3-X4, en donde:

L1 es Glu, Gln, opcionalmente N-acilada o N-alquilada y/o Ca alquilada, Pro, hidroxi-Pro, Azt, Pip, pGlu, opcionalmente N-acilada y/o Ca-alquilada, Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c o Ac6c, opcionalmente N-acilada o N alquilada; X1 y X3 , que son iguales o diferentes, opcionalmente N-alquilados y/o Ca alquilados, se seleccionan de Arg, Orn y Lys, opcionalmente guanidinilado, y fenilalanina sustituida en las posiciones meta o para con un grupo amina o guanidina; X2 se escoge de Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c y Ac6c, opcionalmente N-alquilado; X4 se escoge de entre Phe, h-Phe, Tyr, Trp, 1-Nal, 2-Nal, h-1-Nal, h-2-Nal, Cha, Chg y Phg, opcionalmente amidado y/o Ca-alquilado.

2. Péptidos como se reivindica en la reivindicación 1, en donde los residuos de acilación y alquilación contienen 1 a 9 átomos de carbono, el residuo C-terminal de amidación contiene 0 a 14 átomos de carbono, y el residuo de Caalquilación contiene 1 a 9 átomos de carbono.

3. Péptidos como se reivindica en la reivindicación 1, en donde los residuos de acilación y alquilación contienen 1 o 2 20 átomos de carbono, y el residuo C terminal de amidación contiene 0 a 5 átomos de carbono.

4. Péptidos como se reivindica en la reivindicaciones 1 a 3 con la secuencia: Ace-Aib -Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Aib-N (Me) Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Aib-N (Me) Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Aib-N (Me) Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-N (Me) Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg

Ac5c-N (Me) Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-N (Me) Arg-Trp-NH2; pGlu -Arg-Ac5c-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Aib-N (Me) Arg-Tyr-OH; pGlu-Arg-Aib-Arg-Trp-OH; pGlu-Arg-Ac5c-N (Me) Arg-Trp-OH; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Trp-OH; Ace-Aib-N (Me) Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; Ace-Aib-N (Me) Arg-AibN (Me) Arg-Phe-NH2; Ace-Aib-Arg-Aib-N (Me) Arg-Phe-NH2; Ace-Aib-Arg-Aib-Arg-a (Me) Phe-NH2; Ace-Aib-N (Me) Arg-Aib-Arg-a (Me) Phe-NH2; Ace-Aib-N (Me) Arg-Aib-N (Me) Arg-a (Me) Phe-NH2; Ace-Aib-Arg-Aib-N (Me) Arg-a (Me) Phe

NH2.

5. Composiciones farmacéuticas que comprenden uno de los péptidos reivindicados en las reivindicaciones 1 a 4, en asociación con excipientes o vehículos adecuados.

6. Uso de un péptido como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de la invasión local y metastásica de tumores malignos.

7. Uso de un péptido como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de vasculopatías de la retina, retinopatías, degeneración macular y edema, y sarcoma 40 de Kaposi.

8. Uso de un péptido como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, psoriasis, y trastornos granulomatosos crónicos.

9. Uso de un péptido como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para la prevención y tratamiento de infección por el virus del herpes.