Péptidos que tienen actividad farmacológica para el tratamiento de trastornos asociados con la migración celular alterada, tal como el cáncer.

Péptidos y sus derivados funcionalmente equivalentes, en forma salificada o no salificada,

con la fórmulageneral L1-X1-X2-X3-X4, en donde:

L1 es H, o acilo;

X1 y X3, que son iguales o diferentes, opcionalmente N-alquilatado y/o Cα-alquilatado, se seleccionan deArg, Orn y Lys, opcionalmente guanidinilado, y fenilalanina sustituida en las posiciones meta o para con ungrupo amina o guanidina ;

X2 se escoge de Aib, Ac3c, Ac4c, Acc y Ac6c, opcionalmente N-alquilatado;

X4 se escoge de entre Phe, h-Phe, Tyr, Trp, 1-Nal, 2-Nal, h-1-Nal, h-2-Nal, Cha, Chg y Phg,opcionalmente amidado y/o Cα-alquilatado.

Péptidos que tienen actividad farmacológica para el tratamiento de trastornos asociados con la migración celular alterada, tal como el cáncer

Esta invención se relaciona con péptidos lineales y sus derivados funcionalmente equivalentes, salificados o no salificados, que contienen cuatro o cinco residuos de aminoácidos, al menos uno de los cuales es hidrófobo y al menos dos de los cuales son básicos, de aquí en adelante denominados "PICM" (Péptidos Inhibidores de la Motilidad Celular) y las composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos. Los compuestos de acuerdo con la invención son eficaces en el tratamiento y prevención de tumores, especialmente aquellos que son muy invasivos y/o con probabilidad de hacer metástasis, y en el tratamiento de trastornos conectados con la neo–angiogénesis y neo– vascularización, y aquellos asociados con la motilidad celular alterada tales como enfermedades autoinmunes y trastornos inflamatorios crónicos como la artritis reumatoide y soriasis, trastornos granulomatosos crónicos, retinopatías, degeneración macular y edema, sarcoma de Kaposi y enfermedades asociadas con la infección por el virus del herpes.

Antecedentes de la invención Los tratamientos actuales contra los tumores se limitan por la existencia de tipos de células muy malignas, los que intrínsecamente fallan para responder a los tratamientos convencionales (gliomas, sarcomas, etc.) , o por la aparición de ventajas selectivas, que promueven la selección y consecuente proliferación de los clones resistentes al tumour durante el tratamiento (Woodhouse, E.C., y otros, Cancer 80:1529–1537, 1997) . Los tratamientos convencionales se diseñan principalmente para inhibir el crecimiento del tumor en lugar de prevenir su diseminación metastásica, la que es aún la causa principal de las fallas del tratamiento (Shevde LA y otros Cancer Lett, 198:1–20, 2003) . La característica general de los tratamientos actuales contra los tumores es el uso de compuestos muy citotóxicos, aunque ellos actúan selectivamente sobre las células malignas, inevitablemente tienen efectos sistémicos devastadores en el cuerpo. El resultado es que los tratamientos actuales generalmente involucran costos sociales, humanos y financieros muy altos.

Este panorama general muestra que: a) hay una necesidad urgente de desarrollar tratamientos eficaces para los tumores actualmente intratables; b) hay una fuerte necesidad de reducir los efectos secundarios que hacen la calidad de vida del paciente inaceptable cuando se tratan con los actuales fármacos antitumorales, e incluso pueden causar la muerte en pacientes debilitados; c) es necesario mejorar la eficacia de los tratamientos mediante el uso de fármacos que interfieren tanto con el proceso de crecimiento y con la diseminación metastásica del tumor; d) el coste de los tratamientos tumorales tiene que ser más aceptable.

Recientemente se reportó que las numerosas acciones biológicas del péptido Metastina, de derivación humana y murina (WO 00/24890, WO 01/75104, WO 02/85399) incluye un efecto en la prevención o tratamiento del cáncer. WO 06/001499, que se refiere a la Metastina y sus derivados, reivindica una serie muy amplia de compuestos, estimados por encima de 1010 estructuras diferentes, que contienen 4 a 54 residuos de aminoácido, naturales y no naturales, para los que se reporta una amplia variedad de actividad biológica, tales como inhibición de la diseminación metastásica y crecimiento de los tumores, control de la función pancreática y prevención de la pancreatitis aguda y crónica, control de la función de la placenta y uso en el tratamiento de hipoplasia fetal, metabolismo anormal de la glucosa, anormalidades en el metabolismo lipídico, infertilidad, endometriosis, pubertad prematura, enfermedad de Alzheimer, trastornos que afectan la esfera cognitiva, obesidad, hiperlipidemia, diabetes mellitus tipo II, hiperglicemia, hipertensión, neuropatías diabéticas, nefropatías diabéticas, retinopatías diabéticas, edema, trastornos urinarios, resistencia a la insulina, diabetes inestable, atrofia grasa, alergias a la insulina, aterosclerosis, trastornos trombóticos, lipotoxicidad, y uso en tratamientos para mejorar la función de las gónadas y estimular la ovulación. La existencia simultánea de tales acciones biológicas diferentes para cada uno de estos compuestos sin duda representa una limitación importante, no una ventaja, con vistas a la aplicación terapéutica de esta clase de moléculas. Esta amplia variedad de funciones biológicas está estrechamente asociada con la interacción de la Metastina y sus derivados con el receptor celular específico GPR54, conocido además como Kiss–1R, receptor de Kisspeptinas, receptor de Metastina, hipogonadotropina 1 o hOT7T175 (Ohtaki T., y otros, Nature 411:613–617, 2001; Clements M.K., y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 284:1189–1193, 2001; Muir A.I., y otros, J. Biol. Chem. 276:28969–28975; 2001; Kotani M., y otros, J. Biol. Chem. 276:34631–34636, 2001; Seminara S.B., y otros, N. Engl. J. Med. 349:1614–1627, 2003; Grimwood J., y otros, Nature 428:529–535, 2004; Colledge W.H., Trends Endocrinol. Metab. 15:448–453, 2004; Hori A., y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 286:958–963, 2001; Janneau J.–L., y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 87:5336–5339, 2002; Ringel M.D., y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 87:2399–2399, 2002; de Roux N., y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100:10972–10976, 2003; Ikeguchi M., y otros, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 129:531–535, 2003; lkeguchi M., y otros, Clin. Cancer Res. 10:1379–1383, 2004; Bilban M., y otros, J. Cell Sci. 117:1319–1328, 2004; Becker J.A.J., y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 326:677–686, 2005; Semple R.K., y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 90:1849–1855, 2005) .

En cuanto a la actividad anti–tumoral de la Metastina y sus derivados, el documento WO 06/001499 informa de una actividad modesta, limitada a los modelos animales experimentales, a la dosis de 70–140 μg/kg, lo que reduce la masa tumoral en no más que 20%. Además se ha demostrado que la administración a largo plazo de Ksspeptina–54, uno de los análogos de la Metastina, provoca el efecto adverso de atrofia de las gónadas en ratas (E.L. Thomson y otros, Am.

J. Physiol. Endocrinol. Metab. 291, 1074–1082, 2006) .

Descripción de la invención Esta invención se refiere a tetra–péptidos y penta–péptidos y sus derivados funcionalmente equivalentes, en forma salificada o no salificada, que contienen al menos dos aminoácidos básicos y al menos un aminoácido hidrófobo (de aquí en adelante indicado por el código PICM) , que inhiben la migración de células in vitro a concentraciones aM (10– 18M) , y tienen una potente acción antitumoral in vivo, al reducir la masa tumoral de 30 a 70% a dosis tan baja como 15 μg/kg. Son eficaces en todos los trastornos asociados con la neo–angiogénesis y neo–vascularización, y no presentan ninguna toxicidad aguda o sub–aguda hasta dosis de aprox. 1000 veces mayor que la dosis terapéutica.

A diferencia de la Metastina y sus derivados, la actividad de los péptidos de acuerdo con la invención no se correlaciona con el receptor celular GPR54, sino que se relaciona estrictamente con su interacción específica con los receptores celulares FPR.

Algunos antagonistas del receptor FPR son conocidos (Edwards y otros Mol Pharmacol. 68:1301–10, 2005; Karisson y otros Biochem Pharmacol. 71:1488–96, 2006) , los cuales son químicamente distintos de los PICM.

Los PICM representan, por lo tanto, una nueva clase de componentes activos que poseen actividades biológicas y farmacológicas que son mucho más potentes que y diferentes de las de la Metastina y sus derivados y los antagonistas de los receptores FPR.

En la práctica clínica, los PICM son eficaces contra un gran número de tumores, actúan a bajas dosis, y no presentan ninguna toxicidad sistémica o efectos adversos.

Los PICM también son eficaces en el tratamiento de trastornos relacionados con la neo–angiogénesis y neo– vascularización, y aquellos asociados con la motilidad celular alterada tales como enfermedades autoinmunes y trastornos inflamatorios crónicos como artritis reumatoide y soriasis, trastornos granulomatosos crónicos, retinopatías, degeneración macular y edema, sarcoma de Kaposi y enfermedads asociadas con la infección por el virus del herpes.

Descripción detallada de la invención Los péptidos de acuerdo con la invención y sus derivados funcionalmente equivalentes, en forma salificada o no salificada, tienen la fórmula general... [Seguir leyendo]

1. Péptidos y sus derivados funcionalmente equivalentes, en forma salificada o no salificada, con la fórmula general L1–X1–X2–X3–X4, en donde:

L1 es H, o acilo; X1 y X3, que son iguales o diferentes, opcionalmente N–alquilatado y/o Ca–alquilatado, se seleccionan de Arg, Orn y Lys, opcionalmente guanidinilado, y fenilalanina sustituida en las posiciones meta o para con un grupo amina o guanidina ; X2 se escoge de Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c y Ac6c, opcionalmente N–alquilatado; X4 se escoge de entre Phe, h–Phe, Tyr, Trp, 1–Nal, 2–Nal, h–1–Nal, h–2–Nal, Cha, Chg y Phg, opcionalmente amidado y/o Ca–alquilatado.

2. Péptidos como se reivindica en la reivindicación 1, en donde los residuos de acilación y alquilación contienen 1 a 9 átomos de carbono, el residuo C–terminal de amidación contiene 0 a 14 átomos de carbono, y el residuo de Ca–alquilación contiene 1 a 9 átomos de carbono.

3. Péptidos como se reivindica en la reivindicación 1, en donde los residuos de acilación y alquilación contienen 1

o 2 átomos de carbono, y el residuo C–terminal de amidación contiene 0 a 5 átomos de carbono.

4. Péptidos como los reivindicados en las reivindicaciones 1 a 3 con la secuencia: Ace–Arg–Aib–Arg–Phe–NH2; Ace–Arg–Aib–Arg–Tyr–NH2; Ace–Arg–Aib–Arg–Trp–NH2; Ace–Arg–Aib–N (Me) Arg–Phe–NH2; Ace–Arg–Aib– N (Me) Arg–Tyr–NH2; Ace–Arg–Aib–N (Me) Arg–Trp–NH2; Ace–Arg–Ac5c–Arg–Phe–NH2; Ace–Arg–Ac5c–Arg– Tyr–NH2: Ace–Arg–Ac5c–Arg–Trp–NH2; Ace–Arg–Ac5c–N (Me) Arg–Phe–NH2; Ace–Arg–Ac5c–N (Me) Arg–Tyr– NH2; Ace–Arg–Ac5c–N (Me) Arg–Trp–NH2; Ace–Arg–Aib–Arg–Phe–OH; Ace–Arg–Aib–N (Me) Arg–Phe–OH; Ace–Arg–Ac5c–Arg–Phe–OH; Ace–Arg–Ac5c–N (Me) Arg–Tyr–OH; Ace–N (Me) Arg–Aib–Arg–Phe–NH2; Ace– N (Me) Arg–Aib–N (Me) Arg–Phe–NH2; Ace–Arg–Aib–N (Me) Arg–Phe–NH2; Ace–Arg–Aib–Arg–a (Me) Phe–NH2; Ace–N (Me) Arg–Aib–Arg–a (Me) Phe–NH2; Ace–N (Me) Arg–Aib–N (Me) Arg–a (Me) Phe–NH2; Ace–Arg–Aib– N (Me) Arg–a (Me) Phe–NH2.

5. Composiciones farmacéuticas que comprenden uno de los compuestos reivindicados en las reivindicaciones 1 a 4, en asociación con vehículos o excipientes adecuados.

6. Uso de un compuesto como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para la prevención y tratamiento de la invasión local y metastásica de tumores malignos.

7. Uso de un compuesto como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para la prevención y tratamiento de vasculopatías de la retina, retinopatías, degeneración macular y edema, y sarcoma de Kaposi.

8. Uso de un compuesto como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, soriasis, y trastornos granulomatosos crónicos.

9. Uso de un compuesto como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para la prevención y tratamiento de infección por el virus del herpes.