Péptido para activar la síntesis de las acuaporinas.

Péptido capaz de activar la síntesis de proteínas de la familia de las acuaporinas,

caracterizado por lo que correspondea una de las siguientes secuencias:

(SEQ ID n°l) Ser-Met-Asn-Pro-Gly-Arg

(SEQ ID n°2) Gln-Pro-Ala-Lys-Ser

(SEQ ID n°3) Asn-Pro-Ala-Arg-Asp

(SEQ ID n°4) Asn-Pro-Ala-Arg

(SEQ ID n°5) Asn-Pro-Ala-Arg-NH2

(SEQ ID n°6) Asn-Pro-Ala

(SEQ ID n°7) Asn-Pro-Ala-NH2

(SEQ ID n°9) Pro-Ala-Arg-NH2.

Péptido para activar la síntesis de las acuaporinas La presente invención se desarrolla en el campo cosmético y farmacéutico, y más particularmente en el campo de la dermatología. La presente invención se refiere a un péptido capaz de activar la síntesis de proteínas de la familia de las acuaporinas, de fórmula general (I) :

R1- (AA) n-X1-X2-X3-Pro-X4-X5-X7- (AA) P-R2.

La presente invención también se refiere a una composición cosmética, nutracéutica o farmacéutica, y especialmente dermatológica, que comprende por lo menos un péptido de fórmula general (I) como principio activo, solo o en asociación con por lo menos otro principio activo. La invención es relativa también al uso de este nuevo principio activo, por vía oral o tópica, en una composición cosmética o nutracéutica destinada a mejorar la hidratación y la función de barrera de la epidermis así como a estimular la regeneración cutánea. La invención también es relativa al uso de dicho nuevo principio activo, por vía oral o tópica, para la realización de una composición farmacéutica, y especialmente dermatológica, destinada a regular y/o estimular la actividad de las acuaporinas para tratar así las patologías que inducen una sequedad patológica de la piel o las mucosas, tales como la xerosis o el eczema, los síntomas de boca seca u ojo seco. La invención trata también de un procedimiento de tratamiento cosmético destinado a prevenir o luchar contra la sequedad de la piel y las mucosas y contra las manifestaciones del envejecimiento cutáneo, según el que se aplica una cantidad eficaz de péptido capaz de activar la síntesis de las acuaporinas, o una composición que lo contiene, en las zonas afectadas.

La piel es un órgano vital formado por distintas capas (dermis, capas proliferativas y capa córnea de la epidermis) , que cubre toda la superficie del cuerpo y garantiza principalmente una función de barrera con respecto al ambiente exterior. Esta función de barrera radica, en particular, en la calidad de la epidermis que depende especialmente del estado de la capa córnea de la epidermis y del equilibrio entre la proliferación y la diferenciación de los queratinocitos epidérmicos. La calidad y el correcto funcionamiento de la piel están estrechamente vinculados con la cantidad de agua contenida en las distintas capas de la epidermis. Así, en una epidermis normal, las capas proliferativas contienen un 70 % aproximadamente de agua, mientras que la capa córnea de la epidermis contiene entre un 10 y un 15 % únicamente.

La hidratación de la capa córnea de la epidermis es la resultante de tres factores: la distribución de agua a partir de la dermis, la pérdida de agua hacia el ambiente exterior y la capacidad de la capa córnea de la epidermis para fijar las moléculas de agua.

La regulación de la distribución de agua se hace por hormonas (aldosterona, hormonas sexuales) , el pH o las variaciones osmóticas. Las membranas celulares son de naturaleza hidrofóbica y entonces poco permeables al agua, pero existen canales hídricos, especies de poros que facilitan el paso del agua y de ciertos solutos.

Las acuaporinas son una clase de proteínas transmembranas transportadoras de agua y de pequeñas moléculas en solución, tales como el glicerol y la urea, que facilitan el transporte del agua por los epitelios y endotelios.

La función determinante de las acuaporinas en los epitelios involucrados en el transporte de agua o solutos, tales como el riñón, ha sido bien estudiada ya (Deen et al., 1994) . Del mismo modo, las acuaporinas han sido rápidamente identificadas en las glándulas exocrinas productoras de la saliva o de las lágrimas. Sin embargo, el descubrimiento de acuaporinas de tipo 3, o AQP3, en la epidermis humana, y más precisamente en la membrana plasmática de los queratinocitos de las capas proliferativas de la epidermis (SOUGRAT R. et al., J. Invest. Dermatol., 2002) , destacó la importancia de los flujos hídricos regulados en la piel. Las AQP3 son capaces de transportar el agua y el glicerol, este último desempeñando una función importante en la constitución del manto hidrolipídico superficial así como en el mantenimiento de la flexibilidad y de las calidades sensoriales de la capa córnea de la epidermis.

Se demostró en el ratón la importancia de las AQP3. En efecto, la inactivación del gen provoca la aparición de múltiples deficiencias de la piel, tales como un bajo índice de hidratación, una función de barrera ineficaz, un aumento del tiempo de regeneración tisular y una disminución de elasticidad (Ma T. et al., J. Mol. Biol, 2002) . Desde luego, se descubrió que la acuaporina 3 se expresa en los fibroblastos dérmicos, en los que interviene en la migración de estas células durante la regeneración de las heridas (Cao C. et al, Biochem J., 2006) . Por otra parte, las acuaporinas actúan en la función de barrera, al regular positivamente el establecimiento de los enlaces y comunicaciones celulares de tipo tight junction (KAwedia J. et al, PNAS 104 (9) , 2007) .

La hidratación y la proporción de AQP3 en los queratinocitos están estrechamente vinculadas. Así, el aumento de AQP3 en la piel provoca una mayor hidratación de la epidermis (Dumas M., J. Drugs Dermatol., Jun6, 2007) .

Las pérdidas cutáneas de agua pueden tener distintos orígenes, hereditarios, adquiridos o vinculados al ambiente. En un ambiente muy seco, las pérdidas de agua por evaporación a partir de la capa córnea de la epidermis son significativas y pueden exceder la tasa de reemplazo por difusión transcelular.

Durante el envejecimiento cutáneo, la piel se pone seca. Así, en los sujetos mayores y especialmente mayores de 50 años, suele observarse la manifestación de una xerosis o de una sequedad de las mucosas, vinculadas a una menor secreción de sebo, a modificaciones hormonales o a una reducción del flujo hídrico a través de la epidermis. Entonces la piel se convierte en un foco de comezones y tiranteces, dos síntomas característicos de la piel seca. Entre las patologías adquiridas que se traducen en una sequedad de la piel, podemos mencionar la xerosis inducida por la fotoquimioterapia y el eczema. Entre las patologías adquiridas que provocan una sequedad de boca, o xerostomía, podemos mencionar el síndrome de Sjogren o la radioterapia en el cuello. Sequedades patológicas pueden afectar asimismo a otras zonas mucosas del organismo, entre las cuales podemos mencionar la mucosa vaginal y la mucosa ocular.

Una primera alternativa de tratamiento de las pieles secas consiste en administrar por vía tópica productos destinados a restaurar la barrera cutánea, tales como agentes humectantes capaces de fijar el agua, entre los cuales podemos mencionar la urea y el ácido láctico que entran en la composición del NMF (Natural Moisturizer Factor; derivados proteolíticos de la filagrina) , agentes filmógenos destinados a retener el agua, o también agentes capaces de reconstruir la barrera cutánea (escualenos, ceramidas, ácidos grasos) . Sin embargo, estos productos tienen una acción superficial que no corrige los fallos biológicos de una piel que sufre de deshidratación crónica.

En este contexto, las peculiares propiedades de las acuaporinas hacen que éstas sean posibles fuentes biológicas para mejorar la hidratación de la piel y disminuir los signos de sequedad cutánea. Así, la patente FR 2 801 504 describe el aumento de AQP3 en la piel gracias a un extracto de plantas Ajuga turkestanica, lo que permitió mejorar la hidratación de la piel. Del mismo modo, se describió un extracto de granada como principio activo, utilizable por vías oral y tópica, para estimular la actividad de las acuaporinas y regular los movimientos de agua y glicerol en los tejidos (FR 2 874 502) . Sin embargo, hasta ahora no se describió ningún péptido capaz de activar las acuaporinas, tal como se divulga en la presente invención.

La presente invención tiene como principal objetivo proporcionar un nuevo principio activo capaz de prevenir y luchar contra la sequedad de la piel y las mucosas y contra las manifestaciones del envejecimiento cutáneo. En efecto, los inventores destacaron una actividad biológica útil en el campo cosmético y terapéutico, especialmente dermatológico, de péptidos capaces de activar la síntesis de las acuaporinas.

En particular, se destacó que dichos péptidos, al aplicarlos en la piel, mejoran la hidratación y la función de barrera de la epidermis y las mucosas y estimulan la regeneración cutánea. Estas propiedades han sido demostradas en caso de estrés hídrico, brindando protección del tejido cutáneo y disminución de la apoptosis.

Cuando se hable de “principio activo capaz de prevenir y luchar contra la... [Seguir leyendo]

1. Péptido capaz de activar la síntesis de proteínas de la familia de las acuaporinas, caracterizado por lo que corresponde a una de las siguientes secuencias: (SEQ ID n°l) Ser-Met-Asn-Pro-Gly-Arg (SEQ ID n°2) Gln-Pro-Ala-Lys-Ser (SEQ ID n°3) Asn-Pro-Ala-Arg-Asp (SEQ ID n°4) Asn-Pro-Ala-Arg (SEQ ID n°5) Asn-Pro-Ala-Arg-NH2 (SEQ ID n°6) Asn-Pro-Ala (SEQ ID n°7) Asn-Pro-Ala-NH2 (SEQ ID n°9) Pro-Ala-Arg-NH2

2. Péptido según la reivindicación 1 caracterizado por lo que corresponde a la secuencia SEQ ID n°4.

3. Péptido según la reivindicación 1 caracterizado por lo que corresponde a la secuencia SEQ ID n°5.

4. Péptido según una cualquiera de las anteriores reivindicaciones, caracterizado por lo que posee por lo menos un grupo funcional protegido por un grupo protector, este grupo protector es sea una acilación o una acetilación del extremo amino terminal, sea una amidación o una esterificación del extremo carboxi-terminal, sea ambas cosas.

5. Péptido según una cualquiera de las anteriores reivindicaciones, caracterizado por lo que las proteínas de la familia de las acuaporinas son acuaporinas de tipo 3.

6. Composición cosmética o farmacéutica caracterizada por lo que contiene en un medio fisiológicamente aceptable, como principio activo, una cantidad eficaz de un péptido capaz de activar la síntesis de proteínas de la familia de las acuaporinas y que corresponde a una de las siguientes secuencias: (SEQ ID n°l) Ser-Met-Asn-Pro-Gly-Arg (SEQ ID n°2) Gln-Pro-Ala-Lys-Ser (SEQ ID n°3) Asn-Pro-Ala-Arg-Asp (SEQ ID n°4) Asn-Pro-Ala-Arg (SEQ ID n°5) Asn-Pro-Ala-Arg-NH2 (SEQ ID n°6) Asn-Pro-Ala (SEQ ID n°7) Asn-Pro-Ala-NH2 (SEQ ID n°8) Pro-Ala-Arg (SEQ ID n°9) Pro-Ala-Arg-NH2 previamente solubilizado en uno o varios disolventes cosmética o farmacéuticamente aceptables, como el agua, el glicerol, el etanol, el propilenglicol, el butilenglicol, el dipropilenglicol, los diglicoles etoxilados o propoxilos, los polioles cíclicos, la vaselina, un aceite vegetal o cualquier mezcla de estos disolventes.

7. Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada por lo que el correspondiente péptido está presente en una concentración comprendida entre unos 0, 0005 y 500 ppm y preferentemente en una concentración comprendida entre unos 0, 01 y 5 ppm.

8. Composición según una de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizada por lo que contiene también glicerol como agente hidratante.

9. Uso de una cantidad eficaz de péptido, solo o en asociación con otro principio activo, para la preparación de una composición cosmética o nutracéutica destinada a mejorar la hidratación y la función de barrera de la epidermis, el correspondiente péptido es capaz de activar la síntesis de proteínas de la familia de las acuaporinas y es de fórmula general (I)

R1- (AA) n-X1-X2-X3-Pro-X4-X5-X6- (AA) P-R2

en la que, X1 es la serina o ningún aminoácido, X2 es la metionina o la leucina o ningún aminoácido, X3 es la asparagina o la glutamina o ningún aminoácido, X4 es la alanina o la glicina, X5 es la arginina o la lisina o ningún aminoácido, X6 es la serina, el ácido aspártico o ningún aminoácido,

AA representa un aminoácido cualquiera, o uno de sus derivados, y n y p son números enteros comprendidos entre 0 y4, R1 representa la función amina primaria del aminoácido N-terminal, libre o sustituida por un grupo protector que se puede elegir entre un grupo acetilo, un grupo benzoílo, un grupo tosilo o un grupo benciloxicarbonilo, R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido C-terminal, libre o sustituido por un grupo protector que se puede elegir entre una cadena alquílica de C1 a C20, o un grupo NH2, NHY o NYY con Y que representa una cadena alquílica de C1 a C4, la correspondiente secuencia de fórmula general (I) está constituida por 2 a 15 residuos de aminoácidos, la correspondiente secuencia de fórmula general (I) puede comprender sustituciones de los aminoácidos X1 a X6 por otros aminoácidos químicamente equivalentes.

10. Uso de una cantidad eficaz de péptido, tal como se define en la reivindicación 9, como principio activo, solo o en asociación con otro principio activo, para la preparación de una composición cosmética o nutracéutica destinada a prevenir o tratar la sequedad cutánea.

11. Uso de una cantidad eficaz de péptido, tal como se define en la reivindicación 9, como principio activo, solo o en asociación con otro principio activo, para la preparación de una composición cosmética o nutracéutica destinada a proteger la piel y las mucosas de las agresiones exteriores.

12. Uso de una cantidad eficaz de péptido, tal como se define en la reivindicación 9, como principio activo, solo o en asociación con otro principio activo, para la preparación de una composición cosmética o nutracéutica o farmacéutica destinada a estimular la regeneración cutánea.

13. Uso de una cantidad eficaz de péptido, tal como se define en la reivindicación 9, como principio activo, solo o en asociación con otro principio activo, para la preparación de una composición cosmética o nutracéutica destinada a prevenir o tratar los signos cutáneos de envejecimiento y/o fotoenvejecimiento.

14. Uso de una cantidad eficaz de péptido, tal como se define en la reivindicación 9, como principio activo, solo o en asociación con otro principio activo, para preparar una composición farmacéutica destinada a tratar los estados patológicos vinculados a la sequedad de la piel o de las mucosas.

15. Procedimiento de tratamiento cosmético destinado a mejorar el aspecto de la piel y prevenir y/o luchar contra la sequedad de la piel y las mucosas, caracterizado por lo que se aplica tópicamente en la piel o las mucosas afectadas una composición tal como se define según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8.

16. Procedimiento de tratamiento cosmético destinado a prevenir y/o luchar contra los signos cutáneos de envejecimiento y/o fotoenvejecimiento, caracterizado por lo que se aplica tópicamente en la piel afectada una composición tal como se define según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8.