Nuevos tensoactivos no iónicos para solubilizar moléculas pobremente solubles.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en donde

R1 es H o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono;

R2 es acilo no sustituido, lineal o ramificado, de 14 a 22 átomos de carbono;

R3 es etileno, propileno o propileno ramificado;

x es 2 - 12;

y es 7 - 17;

y la suma de (x + y) es 9 - 19, y

z es 25 - 57.

Nuevos tensoactivos no iónicos para solubilizar moléculas pobremente solubles Campo de la invención Esta invención se refiere a polioxialquilén glicoles (en lo sucesivo algunas veces denominados como POAG) o polioxialquilén glicoles monoalquilados, esterificados con hidroxi ácidos grasos O-acilados, O-alquilados u Oalquenilados, así como a su fabricación, a su uso en formulaciones (incluyendo formulaciones farmacéuticas) , y a su uso como tensoactivos.

Antecedentes de la invención La introducción de métodos de HTS (cribado de alto rendimiento) en el descubrimiento inicial de fármacos junto con una demanda mejorada sobre la selectividad ha aumentado en años recientes el número de fármacos candidatos con una solubilidad acuosa baja. Para minimizar los volúmenes de administración y obtener una biodisponibilidad elevada, es de gran importancia práctica para los formuladores farmacéuticos tener la capacidad de incrementar la solubilidad de estos compuestos cuando se desarrollan formas de dosificación adecuadas. Estas preparaciones pueden ser destinadas tanto para evaluación del efecto médico en seres humanos como para estudios de seguridad en animales durante el desarrollo de un nuevo fármaco, y como la forma de dosificación farmacéutica final para el producto comercializado.

Un método utilizado comúnmente para incrementar la solubilidad de los compuestos pobremente solubles es solubilizar el compuesto en un sistema micelar por medio del uso de agentes tensoactivos. [“The Theor y and Practice of Industrial Pharmacy" 2da edición, Lea & Febiger, 1976, páginas 108 - 111].

Las principales ventajas con los sistemas micelares son la estabilidad sobre una gama amplia de composiciones, simplicidad de preparación, viscosidad baja y el hecho de que un sistema micelar es una fase única estable termodinámicamente la cual es ópticamente transparente. Los agentes tensoactivos pueden ser divididos en aniónicos, por ejemplo lauril sulfato de sodio, catiónicos, por ejemplo bromuro de cetil trimetil-amonio, zwitteriónicos, por ejemplo alquil betainas y agentes tensoactivos no iónicos, por ejemplo oleato de sorbitán etoxilado, de acuerdo con sus propiedades químicas.

La elección de los agentes tensoactivos para uso en aplicaciones farmacéuticas depende en cierta medida de la ruta de administración y está bastante limitada puesto que la mayoría de compuestos tensoactivos no son tolerados suficientemente bien para uso farmacéutico. Para uso parenteral los agentes tensoactivos iónicos no son adecuados puesto que provocan la hemólisis de los glóbulos rojos y la destrucción de los linfocitos T a concentraciones bajas. [“Solubility & Solubilization in aqueous media", Yalkowsky, 1999]. Los agentes tensoactivos más aceptados para uso parenteral son fosfolípidos y agentes tensoactivos no iónicos. Para uso oral, se prefieren usualmente agentes tensoactivos no iónicos pero se han utilizado agentes tensoactivos iónicos en concentraciones bajas.

Los agentes tensoactivos no iónicos utilizados actualmente en aplicaciones farmacéuticas incluyen substancias / mezclas tales como aceite de ricino etoxilado (Cremóforo EL) , ésteres de ácido graso de sorbitán etoxilado, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitán (Tween 80) , ésteres de ácido graso de sorbitán, por ejemplo monooleato de sorbitán (Span 80) , ácido hidroxiesteárico etoxilado, por ejemplo polietilén glicol 660 (12) hidroxiestearato (Solutol HS 15) , copolímeros de bloque de óxido etileno y de propileno (Pluronic F68) y ésteres de ácido graso de glicerol (Imwitor 742) .

Los agentes tensoactivos no iónicos descritos anteriormente que se utilizan actualmente en aplicaciones farmacéuticas, exhiben sin embargo una cantidad de desventajas.

Por ejemplo, los agentes tensoactivos no iónicos comerciales disponibles para los formuladores farmacéuticos son mezclas complejas de diferentes moléculas lo que hace muy difícil la caracterización de estos productos, lo que conlleva un proceso analítico tedioso y costoso para garantizar la calidad adecuada (entre otros, para aplicaciones farmacéuticas) .

Estudios recientes sobre los efectos adversos en las células epiteliales han mostrado que los agentes tensoactivos no iónicos comerciales tienen un efecto profundo sobre las células epiteliales en las concentraciones utilizadastípicamente para solubilización (Östh, Karin, Tesis: The horizontal Ussing chamber method in studies of nasal drug deliver y , 2002, Faculty of Pharmacy, Uppsala University) .

También se sabe bien que los compuestos tensoactivos frecuentemente provocan hemolisis a concentraciones bajas cuando son administrados en forma parenteral.

Los sistemas tensoactivos no iónicos existentes utilizados para administración parenteral están basados todos en derivados de polietilén glicol. Aunque existen varios productos farmacéuticos para administración parenteral en el mercado que contienen estos agentes tensoactivos, todos ellos provocan de efectos secundarios muy severos, como liberación de histamina la cual en casos severos puede conducir a choques anafilácticos (Lorentz et al., Agents and Actions, vol. 12, 1/2, 1982) .

La liberación de histamina se cree que es provocada por impurezas en los productos comerciales y puesto que los agentes tensoactivos no iónicos utilizados son mezclas muy complejas de diferentes moléculas, no es posible purificar los productos existentes. También en tales situaciones es difícil relacionar cualquier efecto secundario con una molécula particular. (Vulfsson, En “Novel Surfactants”. Holmberg editor. Marcel Dekker 1988, páginas 279 - 97) .

En el documento EP 0017059 A1, se mencionan productos de reacción de ácidos grasos monohidroxilados con óxido de etileno en una relación molar dada (el tipo de compuestos Solutol®) .

Los productos formados son mezclas de monoésteres o diésteres de polietilén glicol (PEG) y ácidos grasos monohidroxilados o estólidos, estos últimos conocidos comúnmente como un nombre genérico para poliésteres oligoméricos lineales de ácidos grasos hidroxilados en donde el grupo carboxilo y el grupo hidroxilo de los ácidos grasos hidroxilados se deshidratan para formar oligómeros. Los productos del documento EP 0017059 A1 que comprenden dos o más ácidos grasos monohidroxilados en donde el ácido graso monohidroxilado del estólido puede o bien estar unido directamente al grupo hidroxilo de otro ácido graso o a un grupo hidroxilo de una cadena de PEG unida al grupo de hidroxilo mencionado anteriormente de un ácido graso monohidroxilado. Se estableció que estos productos de reacción se usan especialmente como mejoradores de disolución para propósito farmacéutico. Con estas clases de compuestos, el producto resultante de la síntesis siempre será una mezcla de compuestos. Solutol HS 15 es tal producto. Las cadenas cortas de PEG (un tipo de cadena de polioxialquilén glicol,

o POAG) son un rasgo característico de los compuestos reivindicados en el documento EP 0017059 A1.

La patente de los Estados Unidos No. 6.365.637 reivindica el uso de ésteres o amidas de ácidos carboxílicos hidroxilados como solubilizantes, entre otros para propósitos farmacéuticos. Estos compuestos tienen todos cadenas cortas de PEG. Además, el uso opcional de un ácido graso dimerizado, como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 6.365.637 de calidad comercial que incluye ácidos polimerizados tanto monoméricos, diméricos, triméricos como superiores en la síntesis, es una desventaja cuando se desea obtener compuestos altamente puros.

Descripción de la Invención En consecuencia, existe una necesidad por nuevos compuestos tensoactivos no iónicos efectivos que no tengan las desventajas mencionadas anteriormente de ser mezclas complejas, o el potencial para inducir reacciones adversas observadas como por ejemplo interacción de células epiteliales, liberación de histamina o hemólisis.

Como se cree que algunos efectos secundarios son causados por impurezas en los productos comerciales y como los agentes tensoactivos no iónicos utilizados son mezclas muy complejas de diferentes moléculas, no es posible purificar los productos existentes (Vulfsson, En “Novel Surfactants” Holmberg editor: Marael Dekkex 1988, páginas 279 - 97) . Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos agentes tensoactivos bien definidos y “no tóxicos” que tengan una alta capacidad de solubilización, para uso como solubilizantes de moléculas de fármacos pobremente solubles. Tales compuestos pueden tener utilidad tanto en el campo farmacéutico como en otros campos.

También existe la necesidad de un método de síntesis que permita que el agente tensoactivo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en donde R1 es H o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R2 es acilo no sustituido, lineal o ramificado, de 14 a 22 átomos de carbono; R3 es etileno, propileno o propileno ramificado; x e.

2. 12; y e.

7. 17;

y la suma de (x + y) e.

9. 19, y z e.

25. 57.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es H.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2 en donde R1 es metilo.

5. Una formulación que comprende un compuesto de solubilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4 y un compuesto que requiere solubilización.

6. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 5 en donde el compuesto que requiere solubilización es un compuesto que tiene una solubilidad menor a 33 mg/ml en agua.

7. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 5 o 6 que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera 20 de las reivindicaciones 1 - 4, junto con un ingrediente farmacéuticamente activo.

8. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 7 para uso como un medicamento.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, como agente tensoactivo en una formulación de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, o en una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7.