Nuevos derivados de oxima.

Compuestos con la fórmula (I) **Fórmula**

sus formas tautoméricas,

sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y composicionesfarmacéuticas que los contienen, en la que cada uno de "A" y "B" representan independientemente, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o un grupo único o condensado seleccionado entre grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo,cicloalquilo, pudiendo además estar cada uno de los mismos sustituido con sustituyentes adecuados; R1 representaun grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; "X" representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo,arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo además estar cada uno de los mismos sustituido con sustituyentesadecuados.

Nuevos derivados de oxima Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de oxima de la fórmula general (I) , a sus formas tautoméricas, a sus esteroisómeros, a sus sales farmacéuticamente aceptables, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a procedimientos para su preparación, al uso de estos compuestos en medicina y a los compuestos intermedios implicados en su preparación.

La presente invención se refiere a agonistas del receptor acoplado a la proteína G (GPCR) que son útiles para el tratamiento de obesidad, diabetes y trastornos metabólicos relacionados.

Los compuestos de la fórmula general (I) reducen la glucosa en sangre, regulan la saciedad periférica, reducen o modulan los niveles de triglicéridos y/o niveles de colesterol y/o lipoproteínas de baja densidad (LDL) e incrementan los niveles plasmáticos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y por tanto, son útiles para combatir distintas afecciones médicas, en las que dicha reducción (e incremento) es beneficiosa. Así, pueden usarse en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, episodios de enfermedad ateroesclerótica, restenosis vascular, diabetes y otras afecciones relacionadas.

Los compuestos de la fórmula general (I) son útiles para prevenir o reducir los riesgos de desarrollar ateroesclerosis, que da lugar a enfermedades y afecciones tales como enfermedades cardiovasculares arterioescleróticas, ictus, enfermedades cardiacas coronarias, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades de los vasos periféricos y trastornos relacionados.

Estos compuestos de la fórmula general (I) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos metabólicos definidos en líneas generales como Síndrome X. Los rasgos característicos del Síndrome X incluyen resistencia inicial a la insulina seguido por hiperinsulinemia, dislipidemia y tolerancia alterada a la glucosa. La intolerancia a la glucosa puede dar lugar a diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM, diabetes tipo 2) , que se caracteriza por hiperglicemia que, si no se controla, puede conducir a complicaciones diabéticas o a trastornos metabólicos producidos por la resistencia a la insulina. La diabetes ya no se considera una enfermedad únicamente asociada al metabolismo de la glucosa, sino que afecta a parámetros anatómicos y fisiológicos, cuya intensidad varía dependiendo de las fases/duración y gravedad del estado diabético.

Antecedentes de la invención El incremento de la frecuencia de la diabetes y la obesidad se considera la epidemia del siglo XXI y se estima que actualmente afecta a más de 300 millones de personas.

La diabetes está asociada a una serie de complicaciones y también afecta a un gran número de personas. Normalmente, esta enfermedad está asociada a otras enfermedades, tales como la obesidad, hiperlipidemia, hipertensión y angina de pecho. Los dos tipos más comunes conocidos de diabetes son la diabetes de Tipo I (también denominada diabetes mellitus insulinodependiente o IDDM) y diabetes de Tipo II (también denominada diabetes mellitus no insulinodependiente o NIDDM) .

La etiología de los diferentes tipos de diabetes no es la misma; sin embargo, todas las personas que padecen diabetes tienen dos cosas en común: la superproducción de glucosa por el hígado y poca o ninguna capacidad para pasar la glucosa del torrente sanguíneo al interior de las células donde se convierte en la fuente de energía primaria del organismo.

La obesidad es otro problema de salud importante asociado con un aumento de morbilidad y mortalidad. Es un trastorno metabólico en el que se acumula exceso de grasa en el organismo. A pesar de que su etiología no está clara, la característica general incluye un exceso de ingesta de calorías en comparación con las calorías que quema el organismo.

Se han realizado estrategias farmacológicas para el tratamiento de la obesidad, principalmente en cuanto a reducir la masa adiposa alterando el equilibrio entre la ingesta y el gasto de energía. Muchos estudios han establecido claramente la relación entre la adiposidad y el conjunto de circuitos cerebrales implicados en la regulación de la homeostasis energética. Pruebas directas e indirectas sugieren que las rutas serotonérgicas, dopaminérgicas,

adrenérgicas, colinérgicas, endocannabioides, opioides e histaminenérgicas, además de muchas rutas neuropeptídicas (por ejemplo, el neuropéptido Y y las melanocortinas) , están implicadas en el control central de la ingesta y gasto de energía. Los centros hipotalámicos también pueden detectar hormonas periféricas, tales como insulina y leptina, implicadas en el mantenimiento del peso corporal y el grado de adiposidad, y péptidos derivados del tejido adiposo.

Los fármacos dirigidos a la patofisiología asociada a la diabetes de Tipo I insulinodependiente y diabetes Tipo II no insulinodependiente tienen muchos efectos secundarios potenciales y una proporción elevada de pacientes no abordan adecuadamente la dislipidemia e hiperglicemia. Con frecuencia el tratamiento se centra en las necesidades del paciente individual con el uso de la dieta, el ejercicio, agentes hipoglicémicos e insulina, pero persiste la necesidad de nuevos agentes antidiabéticos, en particular aquellos que puedan tolerarse mejor con menos efectos adversos.

De manera similar, el síndrome metabólico (Síndrome X) , que se caracteriza por hipertensión y está asociado a patologías que incluyen la ateroesclerosis, lipidemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia, se ha asociado con una menor sensibilidad a la insulina que puede dar lugar a niveles anómalos de azúcar en sangre cuando se ponen a prueba. La isquemia de miocardio y la enfermedad microvascular es un estado de morbilidad establecido asociado al síndrome metabólico sin tratar o mal controlado.

Persiste la necesidad de nuevos agentes antiobesidad y antidiabéticos, en particular aquellos que se toleren bien y presenten pocos efectos adversos.

La presente invención se refiere a agonistas del receptor acoplado a la proteína G (GPCR) . En particular, la presente invención se refiere a agonistas del GPR 119 que son útiles para el tratamiento de la obesidad, por ejemplo, como reguladores de la saciedad, y para el tratamiento de la diabetes.

La presente invención se refiere a agonistas del receptor acoplado a la proteína G, GPR 119, que son útiles para el tratamiento de la obesidad, por ejemplo, como reguladores de la saciedad, y para el tratamiento de la diabetes. El GPR 116 es un GPCR identificado como SNORF25 en el documento WO00/50562 que describe receptores tanto humanos como de rata. El documento US 6.468.756 también describe el receptor de rata (números de acceso: AAN95194 (humano) , AAN95195 (rata) y ANN95196 (ratón) ) .

En seres humanos, el GPR 119 se expresa en el páncreas, intestino delgado, colon y tejido adiposo. Se ha demostrado un papel del receptor acoplado a la proteína G, GPR 119, expresado en células º en control glicémico mejorando la liberación de insulina dependiente de glucosa al utilizar un agonista de GPR 119 (Endocrinology 148 (6) :2601-2609) . Además también se han demostrado los efectos antiobesidad del agonista de GPR 119 que suprime la ingesta de alimento en ratas y reduce el aumento de peso corporal y la deposición de tejido adiposo blanco tras la administración oral subcrónica a ratas alimentadas con una dieta con alto contenido en grasa (Cell Metabolism 3, 167-175) . Por tanto, el GPR 119 representa una posible diana, nueva y atractiva, para el tratamiento de la obesidad y trastornos metabólicos relacionados.

Las solicitudes de patente internacional WO2005061489, WO2007GPR 116230, WO2007GPR 116229, WO2007003964, WO2007003962, WO2007003961, WO2006070208 desvelan derivados heterocíclicos como agonistas del receptor GPR 119. Sin embargo, aún no se ha demostrado el potencial terapéutico de estos compuestos para tratar enfermedades y por tanto persiste la necesidad de desarrollar nuevos medicamentos que sean mejores o que tengan una eficacia comparable con la de los regímenes de tratamiento actuales, que tengan menos efectos secundarios y requieran un régimen de dosificación inferior. El documento WO2008081207 desvela compuestos de piperidina sin ningún grupo oxima como agonistas del GPCR.

En la presente memoria descriptiva los autores de la invención desvelan nuevos compuestos de la fórmula (I) útiles como agentes antidiabéticos, antiobesidad, hipolipidémicos, hipolipoproteinémicos, y antihiperglicémicos que pueden tener efectos adicionales en la reducción del peso corporal y otros efectos beneficiosos en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades producidas por hiperlipidemia,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos con la fórmula (I)

sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen, en la que cada uno de "A" y "B" representan independientemente, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o un grupo único o condensado seleccionado entre grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, pudiendo además estar cada uno de los mismos sustituido con sustituyentes adecuados; R1 representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; "X" representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo además estar cada uno de los mismos sustituido con sustituyentes adecuados.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cuando "A" representa un grupo alquilo lineal o ramificado, "B" representa grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que "B" representa un grupo arilo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que "B" representa un grupo heteroarilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que "B" representa un grupo heterociclilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el grupo arilo se selecciona entre grupos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo se selecciona entre grupos piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, benzodihidrofuranilo, benzodihidrotienilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirimidonilo, azaquinazolinilo, azaquinazolinoílo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, tienopirimidonilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, quinazolonilo, pirimidonilo, piridacinilo, triacinilo, benzoxacinilo, benzoxacinonilo, benzotiacinilo, benzotiacinonilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, ftalacinilo, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiacinilo y fenoxacinilo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los grupos heterociclilo se seleccionan entre grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2ºxopiperacinilo, 3-oxopiperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxomorfolinilo, azepinilo, diazepinilo, oxapinilo, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que cuando cualquiera de A, B o X está sustituido con uno

o varios grupos, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre grupos hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo o grupos sin sustituir o sustituidos, seleccionados entre amidino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxiacilo, acilo, aciloxi, acilamino, amino monosustituido o disustituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico, ésteres, amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ariltio, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxilamino, sulfenilo, sulfonilo, sulfoniloxi y ácido sulfónico.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los sustituyentes en cualquiera de "A" o "B" se seleccionan independientemente entre grupos hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, alquilo, alquenilo, haloalquilo alcoxi, haloalcoxi arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo alquiltio, tioalquilo, ariltio, sulfenilo, sulfonilo, sulfoniloxi, ácido sulfónico, ácido carboxílico, ésteres y amidas.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los sustituyentes en X se seleccionan entre grupos alquilo, halo, nitro y alcoxi.

12. Los compuestos de la reivindicación 1, seleccionados entre

1. (benzo[d][1, 3]dioxol-5-il) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima; 1- (benzo[d] (1, 3]dioxol-5-il) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-metilpirimidin-4-il oxima; 1- (2-fluoro-4- (metilsulfonil) fenil) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-metilpirimidin-4-il oxima; 1- (4-metoxifenil) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima; 1- (4-fluorofenil) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-metilpirimidin-4-il oxima; 1- (4-fluorofenil) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima; 1- (piridin-3-il) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima; 1- (4- (metilsulfonil) fenil) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima; 1-p-toliletanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima; 1- (benzofuran-2-il) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima; 1- (piridin-3-il) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-metilpirimidin-4-il oxima; 1- (4- (trifluorometoxi) fenil) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima; 1- (2-fluoro-4- (metilsulfonil) fenil) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima; 1- (4- (trifluorometil) fenil) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-metilpirimidin-4-il oxima; 1- (4- (trifluorometoxi) fenil) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-metilpirimidin-4-il oxima; 1- (4- (metilsulfonil) fenil) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-metilpirimidin-4-il oxima; 1- (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-l-il) -5-metilpirimidin-4-il oxima; 1- (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima; 1- (benzofuran-2-il) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-metilpirimidin-4-il oxima; benzofenona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-metilpirimidin-4-il oxima; benzofenona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima; 1- (naftalen-2-il) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-metilpirimidin-4-il oxima; 1- (naftalen-2-il) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima; 1- (bifenil-4-il) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-metilpirimidin-4-il oxima; 1- (bifenil-4-il) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima; 1-fenilpentan-1-ona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima; 1- (tiofen-2-il) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-metilpirimidin-4-il oxima; 1- (tiofen-2-il) etanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima; bis (4-fluorofenil) metanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-metilpirimidin-4-il oxima; 1-fenilpentan-1-ona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-metilpirimidin-4-il oxima; bis (4-fluorofenil) metanona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima; acetofenona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-metilpirimidin-4-il oxima; acetofenona O-6- (4- (3-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) -5-nitropirimidin-4-il oxima.

13. Una composición farmacéutica que comprende compuestos con la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 y excipientes adecuados.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 adecuada para el tratamiento de la diabetes y de la obesidad.

15. Los compuestos con la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la diabetes y de la obesidad.

16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto con la fórmula (I) que comprende las etapas de

(i) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula general (II) , en la que L representa un grupo saliente adecuado tal como halógeno, mesilato, tosilato, triflato y similares y X es como se ha definido anteriormente, con compuestos de la fórmula general (III) , en la que R1 es como se ha definido anteriormente, para producir el compuesto de la fórmula general (IV) en la que todos los símbolos son como se ha definido anteriormente.

(ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (IV) , en la que todos los símbolos son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula general (V) , en la que todos los símbolos son como se ha definido anteriormente para, producir el compuesto de la fórmula general (I)