Nuevos derivados de dioxo-imidazolidina que inhiben la enzima SOAT-1, composiciones farmaceúticas y cosméticas que los contienen.

Compuestos de fórmula (I):**Fórmula**

en que

- R1 representa un halógeno,

un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, fluoroalquilo C1-6,fluoroalquiloxi C1-6 o un grupo -(CH2)n-cicloalquilo C3-7,

- R2 y R3 son idénticos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, bromo o yodo o ungrupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalquiloxi C1-6 o un grupo -(CH2)ncicloalquiloC3-7,

- R4 y R4' son idénticos o diferentes y representan:

- un átomo de hidrógeno y, en este caso, R4 y R4' son diferentes,

- o un grupo alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Ra,

- o un grupo cicloalquilo C3-7, o un grupo -(CH2)n-cicloalquilo C3-7,

formando posiblemente los grupos R4 y R4', con el átomo de carbono que los porta, un grupo cicloalquiloC3-7 o un heterociclo,

- R5 representa un grupo heteroarilo que contiene a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno o b) un átomo deoxígeno o azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos Raidénticos o diferentes,

- Ra representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalquiloxi C1-6, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7, OH, CH2OH, COORb o CN,

- Rb representa un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o -(CH2)n-cicloalquilo C3-7,

- n es un número entero igual a 1, 2 ó 3,

y también las sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos y los confórmeros orotámeros de los mismos.

Nuevos derivados de dioxo-imidazolidina que inhiben la enzima SOAT-1, composiciones farmacéuticas y cosméticas que los contienen La invención se refiere a nuevos derivados de dioxo-imidazolidina que son inhibidores de la enzima SOAT-1 (esterol-O-acil transferasa-1, también conocida como ACAT-1: acil-coenzima A colesterol aciltransferasa) . La invención se refiere también al uso de estos derivados en composiciones farmacéuticas previstas para su uso en medicina humana o veterinaria o, alternativamente, en composiciones cosméticas, y también a su uso no terapéutico.

Composiciones con actividad de tipo inhibidor de SOAT-1 se describen ampliamente en la bibliografía por tener actividad en la regulación de procesos biológicos que implican colesterol y derivados del mismo. Estas propiedades proporcionan a esta clase de compuestos un fuerte potencial en el tratamiento o la prevención de muchas patologías y, más particularmente, en dermatología y en enfermedades cardiovasculares o dolencias del sistema nervioso central. La mayoría de los efectos biológicos de los inhibidores de SOAT-1 son mediados por la prevención de la síntesis de ésteres del colesterol por parte de la enzima SOAT-1. Entre los documentos de la técnica anterior que describen moléculas que inhiben SOAT-1 se puede hacer mención, por ejemplo, a los documentos WO 96/10559, EP 0 370 740, EP 0 424 194, US 4 623 663, EP 0 557 171, US 5 003 106, EP 0 293 880, EP 0 433 662 y US 5 106 873, que describen compuestos para tratar la arteriosclerosis o la hipercolesterolemia. El potencial terapéutico de inhibidores de SOAT-1 en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y, en particular, de la hipercolesterolemia y la arteriosclerosis, se describe también por Kharbanda R. K. et al., en Circulation, 2005, 11, 804. El potencial de los inhibidores de SOAT-1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer también ha sido reseñado en la bibliografía, por ejemplo por parte de Puglielli, L. et al., en Nature Neurosciences 2003, 6 (4) , 345.

Las patentes US 6 133 326, US 6 271 268 y WO 2005/034 931 describen compuestos inhibidores de SOAT-1 para inhibir la producción de sebo. En particular, en el campo de la dermatología, es particularmente ventajoso prevenir una producción excesiva de sebo y de todos los estados asociados. El sebo se produce por parte de las glándulas sebáceas. La mayor concentración de glándulas sebáceas se encuentra en la cara, los hombros, la espalda y el cuero cabelludo. El sebo se secreta en la superficie de la piel en donde juega un papel fisiológico principal, asociado con conservar la barrera de la piel y un micro-entorno que permita la regulación de la flora bacteriana y fúngica cutánea.

La hiperproducción de sebo está habitualmente asociada con una piel o cuero cabelludo de aspecto grasiento que es motivo de malestar y de un aspecto degradado. Además de ello, la hiperproducción de sebo puede dar origen a dermatitis seborreica y está asociada con una incidencia o empeoramiento incrementado del acné. Los ésteres del colesterol producidos en las glándulas sebáceas por parte de SOAT-1 son uno de los componentes del sebo, entre varias clases de lípidos que incluyen triglicéridos, ésteres céreos y escualenos, según se describe por Niikkari, T., en J. Invest. Derm. 1974, 62, 257. La inhibición de esta enzima o de otras aciltransferasas puede, así, hacer posible la inhibición de la producción de sebo. La patente de EE.UU. 6 133 326 describe especialmente la inhibición de sebo con inhibidores de ACAT-1 (también conocida como SOAT-1) . Sin embargo, actualmente no está comercialmente disponible tratamiento alguno que utilice este tipo de inhibidores. Los únicos tratamientos que pueden remediar o aliviar trastornos relacionados con la hiperseborrea son tratamientos hormonales sistémicos o el tratamiento sistémico con ácido 13-cis-retinoico, cuyos efectos secundarios limitan grandemente su campo de aplicación. Así, existe una clara necesidad médica y cosmética para tratar dolencias y patologías relacionadas con la hiperproducción de sebo.

En este contexto, la presente invención propone proporcionar nuevos derivados de dioxo-imidazolidina que son potentes inhibidores de la enzima SOAT-1.

Un objeto de la invención son nuevos derivados de dioxo-imidazolidina, que son inhibidores de la enzima SOAT-1 y que corresponden a la fórmula general (I) que figura a continuación:

en que - R2 y R3 son idénticos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, bromo o yodo o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalquiloxi C1-6 o un grupo - (CH2) ncicloalquilo C3-7, por ejemplo CH2-ciclopropilo,

-R4 y R4’ son idénticos o diferentes y representan:

- un átomo de hidrógeno y, en este caso, R4 y R4’ son diferentes, 10 - o un grupo alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Ra,

- o un grupo cicloalquilo C3-7, o un grupo - (CH2) n-cicloalquilo C3-7,

opcionalmente los grupos R4 y R4’ pueden formar, con el átomo de carbono que los porta, un grupo cicloalquilo C3-7 o un heterociclo tal como tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidro-1

oxitiopiran-4-ilo o tetrahidro-1, 1-dioxitiopiran-4-ilo,

- R5 representa un grupo heteroarilo que contiene a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno o b) un átomo de oxígeno o azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno. Estos heteroarilos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos Ra idénticos o diferentes,

-Ra representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1

6, alquiltio C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalquiloxi C1-6, - (CH2) n-cicloalquilo C3-7, OH, CH2OH, COORb o CN, 20 - Rb representa un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o - (CH2) n-cicloalquilo C3-7,

- n es un número entero igual a 1, 2 ó 3, y también las sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos y los confórmeros o rotámeros de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Así, pueden existir en forma de una mezcla de enatiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, y también mezclas de los mismos, incluidas mezclas racémicas, forman parte de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales por adición de ácidos. Sales por

adición de este tipo forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos que son útiles, por ejemplo para purificar o aislar los compuestos de fórmula (I) , también forman parte de la invención. Estos ácidos pueden ser, por ejemplo, ácido pícrico, ácido oxálico o un ácido ópticamente activo, por ejemplo un ácido tartárico, un ácido dibenzoiltartárico, un ácido mandélico o un ácido canfosulfónico, y aquellos que forman sales fisiológicamente aceptables tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, hidrógeno-sulfato, dihidrógeno-fosfato, maleato, fumarato, 2naftalenosulfonato o para-toluenosulfonato. Para una revisión de sales fisiológicamente aceptables, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties Selection and Use por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002) .

Los solvatos o hidratos se pueden obtener directamente después del proceso de síntesis, aislándose el compuesto (I) en forma de un hidrato, por ejemplo un monohidrato o hemihidrato o de un solvato de la reacción o disolvente de purificación.

La presente invención incluye los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados y farmacéuticamente aceptables, en que uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico pero 45 una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o del número de masa que predomina de forma natural. Ejemplos de isótopos que pueden estar incluidos en los compuestos de la invención incluyen isótopos del hidrógeno tales como 2H y 3H, isótopos del carbono tales como 11C, 13C y 14C, isótopos del cloro tales como 36Cl, isótopos del flúor tales como 18F, isótopos del yodo tales como 123I e 125I, isótopos del nitrógeno tales como 13N y 15N, isótopos del oxígeno tales como 15O, 17O y 18O, isótopos del fósforo tales como 32P e isótopos del azufre tales como 35S. Sustituciones con isótopos que emiten positrones tales como 11C, 18F, 15O y 13N pueden ser

útiles en estudios de la tomografía de emisión de positrones para estudiar la ocupación de receptores.

En el contexto de la invención, se aplican las siguientes definiciones: -Cb-c , en que b y c pueden adoptar valores de 1 a 6: una cadena... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I) :

en que

-R2 y R3 son idénticos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, bromo o yodo o un

grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalquiloxi C1-6 o un grupo - (CH2) ncicloalquilo C3-7,

-R4 y R4’ son idénticos o diferentes y representan:

- un átomo de hidrógeno y, en este caso, R4 y R4’ son diferentes, - o un grupo alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Ra,

- o un grupo cicloalquilo C3-7, o un grupo - (CH2) n-cicloalquilo C3-7, formando posiblemente los grupos R4 y R4’, con el átomo de carbono que los porta, un grupo cicloalquilo C3-7 o un heterociclo,

-R5 representa un grupo heteroarilo que contiene a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno o b) un átomo de

oxígeno o azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos Ra 20 idénticos o diferentes,

-Ra representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C16, alquiltio C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalquiloxi C1-6, - (CH2) n-cicloalquilo C3-7, OH, CH2OH, COORb o CN,

-Rb representa un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o - (CH2) n-cicloalquilo C3-7,

- n es un número entero igual a 1, 2 ó 3,

y también las sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos y los confórmeros o rotámeros de los mismos.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque:

-R1 representa un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalquiloxi C1-6 30 o, más favorablemente, un grupo cloro, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, ciclopropilo o CH2-ciclopropilo,

-R2 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor o bromo, o un grupo metilo, etilo, isopropilo o CH2ciclopropilo,

-R3 representa un átomo de hidrógeno.

3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque los grupos R4 y R4’ forman con el átomo de carbono que los porta un grupo cicloalquilo C3-7 o un heterociclo.

4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizados porque los grupos R4 y R4’ forman con el átomo de carbono que los porta un grupo ciclopentilo, ciclohexilo o tetrahidropiran-4-ilo.

4.

5. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque los grupos R4 y R4’ son idénticos o diferentes y representan:

-un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Ra, - o un grupo cicloalquilo C3-7 o un grupo - (CH2) n-cicloalquilo C3-7. 45

6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizados porque R4 representa un átomo de hidrógeno, 17

un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo o un grupo -CH2nciclopropilo, y R4’ representa un grupo metilo, un etilo, un propilo, un isopropilo, un ciclopropilo o un -CH2nciclopropilo.

7. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque R5 representa un grupo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo o triazolilo, opcionalmente sustituido con un grupo Ra elegido de grupos metilo, trifluorometilo, flúor, cloro, metoxi y CH2OH.

8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, elegidos de los compuestos que figuran más abajo y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, conformadores y rotámeros de los mismos: N- (2, 6-diisopropilfenil) -2- (2, 4-dioxo-1-piridin-3-il-1, 3-diazaespiro[4.5]dec-3-il) ]acetamida; N- (2, 6-diisopropilfenil) -2-[1- (6-metoxipiridin-3-il) -2, 4-dioxo-1, 3-diazaespiro[4.5]dec-3-il]]acetamida; N- (2, 6-diisopropilfenil) -2-[1- (5-metilpirazin-2-il) -2, 4-dioxo-1, 3-diazaespiro[4.5]dec-3-il]]acetamida; N- (2, 6-diisopropilfenil) -2-[1- (6-metilpiridin-3-il) -2, 4-dioxo-1, 3-diazaespiro[4.5]dec-3-il]]acetamida; N- (2, 6-diisopropilfenil) -2-[1- (6-metilpiridin-3-il) -2, 4-dioxo-8-oxa-1, 3-diazaespiro[4.5]dec-3-il]]acetamida; 2-[4, 4-dietil-3- (6-metilpiridin-3-il) -2, 5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N- (2, 6-diisopropilfenil) ]acetamida; N- (2, 6-dietilfenil) -2-[1- (6-metilpiridin-3-il) -2, 4-dioxo-1, 3-diazaespiro[4.5]dec-3-il]]acetamida; 2-[4, 4-dietil-3- (6-metilpiridin-3-il) -2, 5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N- (2, 6-dietilfenil) ]acetamida; N- (2-isopropil-6-metilfenil) -2-[1- (6-metilpiridin-3-il) -2, 4-dioxo-1, 3-diazaespiro[4.5]dec-3-il]]acetamida; 2-[4, 4-dietil-3- (6-metilpiridin-3-il) -2, 5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N- (2-isopropil-6-metilfenil) ]-acetamida; N- (2, 6-diisopropilfenil) -2-[1- (6-hidroximetilpiridin-3-il) -2, 4-dioxo-1, 3-diazaespiro[4.5]dec-3-il]]acetamida; N- (2, 6-diisopropilfenil) -2-[1- (6-metoxipiridin-3-il) -2, 4-dioxo-1, 3-diazaespiro[4.5]dec-3-il]]acetamida; N- (2, 6-diisopropilfenil) -2-[1- (5-metilpiridin-3-il) -2, 4-dioxo-1, 3-diazaespiro[4.5]dec-3-il]]acetamida; N- (2, 6-diisopropilfenil) -2-[1- (3-metilisotiazol-5-il) -2, 4-dioxo-1, 3-diazaespiro[4.5]dec-3-il]]acetamida; 2-[1- (6-bromopiridin-3-il) -2, 4-dioxo-1, 3-diazaespiro[4.5]dec-3-il]-N- (2, 6-diisopropilfenil) ]-acetamida; N- (2-etil-6-isopropilfenil) -2-[1- (6-hidroximetil-piridin-3-il) -2, 4-dioxo-1, 3-diazaespiro[4.5]dec-3-il]]-acetamida; N- (2, 6-diisopropilfenil) -2-[3- (6-hidroximetilpiridin-3-il) -4-metil-2, 5-dioxo-4-propilimidazolidin-1-il]]-acetamida; N- (2, 6-diisopropilfenil) -2-[4-metil-3- (6-metil-piridin-3-il) -2, 5-dioxo-4-propilimidazolidin-1-il]]-acetamide.

9. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en forma de medicamentos.

10. Composición farmacéutica que comprende, en un soporte fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8.

11. Composición de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque la concentración de compuesto o compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 oscila entre 0, 001% y 10% en peso con relación al peso total de la composición.

12. Composición de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque la concentración de compuesto o compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 oscila entre 0, 01% y 5% en peso con relación al peso total de la composición.

13. Composición cosmética, caracterizada porque comprende, en un soporte fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

14. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizada porque está en una forma adecuada para la aplicación por vía tópica.

15. Composición de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizada porque está en forma de una crema, una leche, una loción, un gel, un ungüento, una pomada, una suspensión de microesferas o nanoesferas o vesículas de lípidos o polímeros, almohadillas impregnadas, disoluciones, sprays, mousses, barras, jabones, champús o bases de lavado.

16. Uso cosmético de una composición según se define en la reivindicación 13 para la higiene corporal o del cabello.

17. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar trastornos de las glándulas sebáceas tales como hiperseborrea, acné, dermatitis seborreica o dermatitis atópica, patologías oculares tales como blefaritis o meibomitis, hipercolesterolemia, arteriosclerosis y enfermedad de Alzheimer.

18. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para tratar el acné.