Nuevos compuestos antivirales útiles para el tratamiento o la prevención de queratoconjuntivitis epidémica.

Compuesto según la fórmula (I)

**Fórmula**

en el que

R1 es un grupo metilo o etilo;

R2 es R3, R4 o R8;

"X" es O, S o NH;

y "A" es un alcanodiilo de C3-7 si R2 es R3 y un alcanodiilo de C2-7 si R2 es R4 o R8, en el que X y R2 están conectados a diferentes átomos de carbono de dicho alcanodiilo y en el que dichos átomos de carbono diferentes son los átomos de carbono más separados en dicho alcanodiilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en N(alquilo C0-3)C(O)R5, OC(O)R5, C(O)N(alquilo C0-3)R5 y C(O)OR5, en el que R5 es una cadena lineal de carbonos que comprende de 14 a 30 átomos de carbono; dicha cadena de carbonos es saturada o comprende uno o más dobles y/o triples enlaces; además, dicha cadena de carbonos está no sustituida o sustituida con uno o más grupos alquilo C1-C5;

R4 es un sustituyente de acuerdo con la fórmula (II),

Nuevos compuestos antivirales útiles para el tratamiento o la prevención de queratoconjuntivitis epidémica

Campo de la Invención [0001] La presente invención se refiere a nuevos compuestos antivirales, agregados antivirales que comprenden tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales agregados, y un método para tratar o prevenir la queratoconjuntivitis epidémica y otras enfermedades oculares causadas por virus, cuyo virus se une a residuos siálicos terminales presentes en la superficie celular, mediante el uso de tales compuestos.

Antecedentes [0002] La queratoconjuntivitis epidémica (EKC) es una infección ocular seria y contagiosa (conjuntiva y cornea) causada por los adenovirus HAdV-8, HAdV-19, y HAdV-37 de especie HAdV-D, y HAdV-4 de especie E.

Además, también se ha descrito que HAdV-53 de especie D causa EKC (PloS One, 2009, 4 (6) , 1-14, doi:10.1371/journal.pone.0005635.g001) . Además, el adenovirus denominado HAdV-22, 37/H8 ha sido aislado de pacientes con EKC.

Recientemente, también se ha descrito que un virus denominado HAdV-54 causa EKC. (British Journal of Ophthalmology (2010) Hisatoshi Kaneko et al, “Epidemiological and virological features of epidemic keratoconjunctivitis due to new human adenovirus type 54 in Japan (Características epidemiológicas y virológicas de queratoconjuntivis epidémica debido al nuevo tipo de adenovirus humano 54 en Japón) , publicado en línea el 8 de junio de 2010: 10.1136/bjo.2009.178772) .

Los síntomas de EKC son la inflamación en la conjuntiva (conjuntivitis) y en la cornea (queratitis) , dolor, edema, visión reducida, lagrimeo, sensibilidad a la luz, sensación de un cuerpo extraño en el ojo y desarrollo de pseudo-membranas. Durante la fase aguda de la enfermedad (aproximadamente dos a tres semanas) , los virus se encuentran presentes y en reproducción. Uno de los ojos generalmente se infecta primero y luego se expande al otro ojo en dos o tres días. La infección en el primer ojo generalmente es más seria. En aproximadamente el 30% de los pacientes, las opacidades de la córnea que provocan el deterioro de la visión del ojo permanecen durante semanas e incluso años.

Dado que la enfermedad es frecuentemente epidémica en su naturaleza, se la denomina queratoconjuntivitis epidémica (EKC) .

El paciente no puede o se le recomienda no ir a trabajar o a la escuela debido a los síntomas y la naturaleza altamente contagiosa de la enfermedad. Aproximadamente el 45% de las personas que rodean al paciente, por ejemplo miembros de la familia, se contagian. El índice de reaparición es del 25% (dentro de los cinco años) después de la primera infección y 50% después de la segunda.

La EKC es transferida entre los individuos a través del contacto físico, por ejemplo del ojo a la mano, de la mano al picaporte, del picaporte a la mano de otra persona, y luego a un ojo no infectado. Los virus que causan EKC pueden sobrevivir por ejemplo en picaportes, toallas, etc, durante meses. Las medidas adecuadas de control de infección deben ser cumplidas para evitar y reducir los brotes epidémicos.

Se ha utilizado ampliamente el tratamiento de la fase aguda de la infección con esteroides tópicos. Sin embargo, los descubrimientos recientes concluyen en que los esteroides pueden prolongar la persistencia en la córnea y el uso frecuente puede conducir a síntomas de ojo seco de larga duración. La recomendación es evitar el uso de esteroides en la fase aguda y crónica de la enfermedad.

Esta enfermedad altamente contagiosa se puede hallar en todo el mundo, pero es más común en países altamente poblados de Asia. La conjuntivitis adenovirosa es particularmente problemática en Japón en donde se describen aproximadamente 1.000.000 de casos de EKC por año.

La EKC aparece internacionalmente de modo esporádico y epidémico y es endémica en el este asiático, incluyendo Japón, Corea y Taiwán. Ha ganado reconocimiento como un problema de salud importante en estas regiones. Los costos económicos y sociales de esta epidemia también son altos. Los lugares de trabajo, instituciones públicas, tal como escuelas y centros de cuidado diario de niños deben ser cerrados al producirse un brote de una epidemia. Se pierden muchas horas de trabajo por año como consecuencia de esta enfermedad.

Aunque la EKC normalmente se cura de 2 a 3 semanas, los costes para la sociedad en términos de cuidado de salud y pérdida de producción causados por esta enfermedad altamente contagiosa son muy importantes. La enfermedad también tiene implicaciones a largo plazo en la vista y es recurrente.

Los adenovirus que causan la EKC interactúan con sus receptores celulares a través de proteínas de fibra que se extienden desde la partícula de virus. Cada partícula posee 12 proteínas de fibra homotrimétrica, y así, el dominio que se une al receptor de la fibra (el nudo) presenta tres sitios de unión separados.

Se ha descubierto que el receptor celular de HAdv-37 es un glicoconjugado que porta por lo menos un grupo funcional del ácido siálico terminal unido a través de una unión a2, 3 glicosídica a la cadena de sacáridos cercana. Por lo tanto, la capacidad de los adenovirus HAdV-8, HAdV-19, HAdV-37, y presumiblemente también otros adenovirus que provocan formas graves de EKC, tal como HAdV-53, HAdV-54 y HAdV-22, 37/H8, están fuertemente asociados con su capacidad para unir el ácido siálico en la superficie de la célula. Un fármaco antiviral en base al

ácido siálico puede por lo tanto poseer el potencial de bloquear la unión viral. Por consiguiente, dicho fármaco puede ser usado para tratar pacientes que padecen EKC. Además, puede ser usada para evitar la EKC.

El documento WO 01/037846 divulga que las infecciones adenovirales y en particular las infecciones adenovirales oculares, por ejemplo querato-conjuntivitis, pueden ser tratadas o aliviadas mediante la administración 15 de una sustancia, interfiriendo con la interacción entre el virus y el receptor de ácido siálico, tal como ácido siálico, en una cantidad terapéuticamente efectiva.

Desafortunadamente, las interacciones débiles entre los carbohidratos y las proteínas limitan el uso de carbohidratos como fármacos. Los intentos de solucionar dichas limitaciones han sido llevados a cabo (Johansson, 20 S.M.C., et al Antirival Research 73 (2007) 92-100) mediante el uso de un glicoconjugado con varios derivados de ácido siálico unidos a albúmina sérica humana (SA-HSA) .

Sin embargo, tales glicoconjugados polivalentes por diversas razones no son adecuados como productos farmacéuticos.

La estructura y composición exacta de SA-HSA variará entre las diferentes moléculas. Por consiguiente, SA-HSA representa un tipo de estructura que es difícil de definir estructuralmente. Además, la composición de los derivados de SA-HSA variará entre los diferentes lotes incluso si son producidos del mismo modo. Desde una perspectiva de seguridad y regulación, ésta es una desventaja significativa.

Además, el uso de una proteína, es decir HSA, la cual deriva del plasma humano, es una desventaja importante. El origen de la HSA hace difícil la producción de grandes cantidades de un producto farmacéutico en base a HSA. Además, la contaminación por agentes infecciosos, tal como virus o priones, pueden no ser excluida en HSA derivada del plasma humano.

Por consiguiente, un producto a base de HSA no es adecuado como un producto farmacéutico, y una podría ser deseable alternativa polivalente.

Actualmente, no se encuentra disponible ninguna terapia antiviral específica aplicable para acortar la 40 evolución de la infección, para mejorar los síntomas clínicos preocupantes, detener la replicación viral, o evitar el desarrollo de opacidad de la cornea.

Por consiguiente, la EKC es una enfermedad en donde existe una falta de tratamiento efectivo y una gran necesidad de atención médica. Sería altamente deseable un producto farmacéutico que pudiese usarse para el 45 tratamiento de EKC así como para evitar su expansión.

Descripción resumida [0023] La presente invención busca mitigar, aliviar, evadir o eliminar por lo menos una, tal como una o más, de las 50 deficiencias antes mencionadas.

Por lo tanto, se da a conocer, de acuerdo con un aspecto de la invención, un compuesto que puede ser representado con la fórmula general (I) .

en el que R1 es un grupo metilo o etilo; R2 es R3, R4 o R8 ; “X” es O, S o NH; y “A” es un alcanodiilo de C3-7 si R2 15

es R3 y un alcanodiilo de C2-7 si R2 es R4 o R8, en el que “X” y R2 están conectados a diferentes átomos de carbono de dicho alcanodiilo y en el... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula (I)

en el que R1 es un grupo metilo o etilo; R2 es R3, R4 o R8; “X” es O, S o NH; y “A” es un alcanodiilo de C3-7 si R2 es R3 y un alcanodiilo de C2-7 si R2 es R4 o R8, en el que X y R2 están conectados a diferentes átomos de carbono de dicho alcanodiilo y en el que dichos átomos de carbono diferentes son los átomos de carbono más separados en dicho alcanodiilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en N (alquilo C0-3) C (O) R5, OC (O) R5, C (O) N (alquilo C0-3) R5 y C (O) OR5, en el que R5 es una cadena lineal de carbonos que comprende de 14 a 30 átomos de carbono; dicha cadena de carbonos es saturada o comprende uno o más dobles y/o triples enlaces; además, dicha cadena de carbonos está

no sustituida o sustituida con uno o más grupos alquilo C1-C5; R4 es un sustituyente de acuerdo con la fórmula (II) ,

D (CH2) m (OCH2CH2) n (CH2) pER7 (II)

en el que “D” está conectado a “A”; “D” se selecciona del grupo que consiste en N (alquilo C0-3) C (O) , OC (O) , C (O) N (alquilo C0-3) y C (O) O; el número entero “m” es 0 (cero) a 3; el número entero “n” es 1 a 15;

el número entero “p” es 0 (cero) a 3; “E” se selecciona del grupo que consiste en N (alquilo C0-3) C (O) , OC (O) , C (O) N (alquilo C0-3) y C (O) O; R7 se selecciona del grupo que consiste en R5, como se define anteriormente, y R6, en el que R6 es un sustituyente de acuerdo con la fórmula (III)

40

45 en el que cada R5, independientemente, es como se define anteriormente, y el alcanodiilo C2-5 está unido a “E”; y R8 se selecciona del grupo que consiste en N (alquilo C0-3) C (O) R9, OC (O) R9, C (O) N (alquilo C0-3) R9 y C (O) OR9, en el que R9 es un sustituyente de acuerdo con la fórmula (IV)

en el que cada R5, independientemente, es como se define anteriormente; como un ácido en su forma protonada no cargada, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un solvato, o un solvato de una sal del mismo, estando dicho compuesto presente como un estereoisómero puro, o en una mezcla anomérica que comprende dicho compuesto, en el que en la mezcla anomérica prevalece el anómero α.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que “A” es un alcanodiilo de C2-5 de cadena lineal no ramificada; R1 es metilo; “X” es O; R2 es R4 o R8; y R5 es una cadena lineal de carbonos no sustituida.

3. Compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, en el que R2 es R4; y R7 es R5, en el que R5 es una cadena lineal de carbonos no sustituida que comprende de 20 a 30 átomos de carbono.

4. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R5 comprende por lo menos un doble o triple enlace, tal como dos triples enlaces conjugados.

5. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es R4; R7 es R5; el número entero “n” es 4 a 15; D es NHC (O) u OC (O) ; el número entero “m” es 2; el número entero “p” es 0 (cero) ; y E es NHC (O) u OC (O) ; o en el que R2 es R4; R7 es R5; el número entero “n” es 4 a 15; D es C (O) NH u OC (O) ; el número entero “m” es 2; el número entero “p” es 0 (cero) ; y E es NHC (O) u OC (O) .

6. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R2 es R3; y R3 es NHC (O) R5.

7. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en ácido 6, 19-diaza-10, 13, 16-trioxa-7, 20-dioxo-tritetracontanil 5-acetamido-3, 5-didesoxi-D-glicero-a-D-galacto-2nonilopiranosilónico, ácido 6, 25-diaza-10, 13, 16, 19, 22-pentaoxa-7, 26-dioxo-nonatetracontanil 5-acetamido-3, 5didesoxi-D-glicero-a-D-galacto-2-nonilopiranosilónico, ácido 6, 46-diaza-10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46dodecaoxa-7, 47-dioxo-tetrahexacontanil 5-acetamido-3, 5-didesoxi-D-glicero-a-D-galacto-2-nonilopiranosilónico, ácido 6, 19-diaza-10, 13, 16-trioxa-7, 20-dioxo-29, 31-tetratetraconta-diinil 5-acetamido-3, 5-didesoxi-D-glicero-α-Dgalacto-2-nonilopiranosilónico, ácido 6, 25-diaza-10, 13, 16, 19, 22-pentaoxa-7, 26-dioxo-35, 37-pentacontadiinil 5acetamido-3, 5-didesoxi-D-glicero-a-D-galacto-2-nonilopiranosilónico y ácido 6, 46-diaza-10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46-dodecaoxa-7, 47-dioxo-56, 58-henheptaconta-diinil 5-acetamido-3, 5-didesoxi-D-glicero-a-D-galacto-2nonilopiranosilónico.

8. Agregado que comprende una pluralidad del compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y una pluralidad de una molécula anfifílica separada de dicho compuesto y capaz de formar bicapas en agua, en el que dicha molécula anfifílica comprende una cadena lineal de carbonos que comprende por lo menos 12, tal como por lo menos 16 o por lo menos 20, átomos de carbono; y opcionalmente por lo menos un triple enlace, y/o un grupo carboxilo.

9. Agregado, según la reivindicación 7 u 8, en el que el agregado comprende de 0, 1 a 25% molar, tal como de 5 a 15% molar, de dicho compuesto, y por lo menos el 40% molar de dicha molécula anfifílica.

10. Agregado, según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que dicha molécula anfifílica es el ácido 10, 12pentacosadiinoico.

11. Composición farmacéutica que comprende un agregado, según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha composición es una composición acuosa, que tiene preferiblemente un contenido de agua de por lo menos el 90% en peso, y en la que dicha composición comprende de 0, 001 a 10 mM, tal como de 0, 01 a 1 mM, de una sustancia, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

12. Composición farmacéutica, según la reivindicación 11, en la que dicha composición comprende un agente, tal como glicerol, para suministrar una solución isotónica, un agente espesante, un compuesto antiviral adicional y/o un anestésico local.

13. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, en la que dicha composición es para la administración en el ojo.

14. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, agregado, según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, o composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, para utilizar en terapia.

15. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, agregado, según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, o composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, para utilizar en el tratamiento y/o prevención de una infección ocular, tal como queratoconjuntivitis epidémica, causada por un virus, tal como un virus seleccionado del grupo que consiste en HAdV-8, HAdV-19, HAdV-37, HAdV-53, HAdV-54 y HAdV-22, 37/H8, cuyo virus se une a residuos siálicos terminales presentes en la superficie celular de la célula a ser infectada por

dicho virus.