Nuevo procedimiento para la preparación de compuestos de enaminocarbonilo.

Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I).

**Fórmula**

caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (II)**Fórmula**

con aminas de la fórmula (III)**Fórmula**

en presencia de un ácido de Brønstedt, en la que

R1 representa hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo,cicloalquilalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, halocicloalquilalquilo o arilalquilo;R2 representa alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,halocicloalquilo, alcoxialquilo, halocicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo;

Z se selecciona de los grupos químicos -(C≥O)OR3 y -(C≥O)NR1CH2A, en los que R3 se selecciona de alquiloC1-12, cicloalquilo C3.8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que puedenestar sustituidos en cada caso con uno o varios restos, que se seleccionan de entre -R', -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C≥O)R', -CN y -CONR2, en los que R' representa hidrógeno o alquilo C1-12;A representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o representa pirid-3-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 6con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi o representa piridazin-3-ilo, que dado el casoestá sustituido en la posición 6 con cloro o metilo o representa pirazin-3-ilo o 2-cloro-pirazin-5-ilo o representa1,3-tiazol-5-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 2 con cloro o metilo, o

representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo o1,2,5-tiadiazolilo, que dado el caso está sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4, que dado elcaso está sustituido con flúor y/o cloro, alquiltio C1-C3, que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro, oalquilsulfonilo C1-C3, que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro, o representa.

Nuevo procedimiento para la preparación de compuestos de enaminocarbonilo La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de enaminocarbonilo.

Determinados compuestos de enaminocarbonilo sustituidos son conocidos por el documento EP 0 539 588 A1 como compuestos con actividad insecticida. Además, las solicitudes de patente internacionales WO 2007/115644, WO 2007/115643 y WO 2007/115646 describen también compuestos correspondientes de enaminocarbonilo con actividad insecticida.

En general, los compuestos de enaminocarbonilo se sintetizan a partir de ácido tetrónico y una amina según el esquema 1 siguiente. Este procedimiento se describe por ejemplo en el documento EP 0 539 588 A1 y en la publicación Heterocycles Vol. 27, N.º 8, páginas 1907 a 1923 (1988) .

Esquema 1

La desventaja de este procedimiento es, en particular, que se precisa como material de partida ácido tetrónico anhidro, cuya preparación es poco económica y presenta unos costos extremadamente altos.

De este modo, el ácido tetrónico se prepara, en general, partiendo de éster acetoacético mediante una bromación y una hidrogenación posterior (véase Synthetic Communication, 11 (5) , páginas 385 a 390 (1981) ) . A este respecto, el rendimiento total de ácido tetrónico partiendo de éster acetoacético es inferior al 40 %, lo que hace el procedimiento poco atractivo desde un punto de vista industrial.

En el documento CH-PS 503 722 se describe otro procedimiento para la preparación de ácido tetrónico. A este respecto, se hace reaccionar éster 4-cloroacetoacético con una amina aromática dando 3-arilaminocrotonlactona y, a continuación, se libera el ácido tetrónico mediante tratamiento con ácidos minerales. La desventaja de este procedimiento es que el aislamiento del ácido tetrónico sólo es posible mediante sublimación en alto vacío, lo que también hace este procedimiento poco atractivo desde un punto de vista industrial.

En el documento EP 0 153 615 A se describe otro procedimiento para la preparación de ácido tetrónico, en el que se parte de ésteres 2, 4-dicloroacetoacéticos. Este procedimiento, también poco económico y de varias etapas, proporciona también el compuesto deseado sólo con un rendimiento total moderado del 65 %.

En la publicación Tetrahedron Letters, N.º 31, páginas 2683 y 2684 (1974) se describe la preparación de ácido tetrónico y un compuesto correspondiente de enaminocarbonilo. La síntesis descrita en dicha publicación se expresa en el esquema 2 siguiente. A este respecto, como producto de partida se usa éster dimetílico de ácido acetilendicarboxílico.

Esquema 2

La desventaja de este procedimiento es un rendimiento total reducido de sólo el 30 % y la necesidad de tener que usar productos de partida muy costosos, por ejemplo hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) , como reactivos.

Además, se conoce del estado de la técnica un procedimiento para la preparación de compuestos de enaminocarbonilo partiendo de tetronato de metilo (J. Heterocyclic Chem., 21, 1753 (1984) ) . Para este procedimiento se usa como material de partida éster del ácido 4-bromo-3-metoxi-but-3-encarboxílico, que es muy caro.

Otro procedimiento parte de un éster 4-cloroacetoacético, que se hace reaccionar con aminas (Heterocycles, Vol. 27,

N.º 8, 1988, páginas 1907 a 1923) . La reacción para dar aminofurano se realiza en una etapa. A este respecto, se añade la amina con ácido acético glacial a una solución de éster 4-cloroacetoacético en benceno y la mezcla resultante se calienta durante varias horas a reflujo. El rendimiento en 4-metilamino-2 (5H) -furanona en esta síntesis es del 40 %.

Del documento EP 0 123 095 A se conoce un procedimiento en el que se prepara amida de ácido tetrónico a partir

de éster de ácido 3-amino-4-acetoxicrotónico. La preparación de éster de ácido 3-amino-4-acetoxicrotónico es poco económica y presenta unos costos extremadamente altos, por lo que no es posible una síntesis rentable usando este procedimiento.

Otro procedimiento para la preparación de ácido tetrónico partiendo de ésteres malónicos y cloruro de cloroacetilo se conoce de la publicación J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1972) , N.º 9/10, páginas 1225 a 1231. Este procedimiento proporciona el compuesto objetivo deseado con un rendimiento de sólo el 43 %.

En el documento WO 2007/115644 se describe la preparación de compuestos de enaminocarbonilo, por ejemplo de 4-[[ (6-cloropiridin-3-il) metil] (3, 3-dicloroprop-2-en-1-il) amino]furan-2 (5H) -ona por reacción de 4-[[ (6-cloropiridin-3il) metil]amino]furan-2 (5H) -ona con 3-bromo-1, 1-dicloroprop-1-eno (véase ejemplo de preparación, procedimiento 2, ejemplo (3) ) . El documento WO 2007/115644 también describe la preparación de compuestos de enaminocarbonilo,

por ejemplo de 4-[[ (6-cloropiridin-3-il) metil] (2-fluoroetil) amino]furan-2 (5H) -ona por reacción de 4-[[ (2fluoroetil) amino]furan-2 (5H) -ona con 2-cloro-5-clorometil-piridina (véanse ejemplos de preparación, procedimiento 3, ejemplo (4) ) . Las reacciones se llevan a cabo, preferentemente, con hidruros de litio o sodio. Estos sustratos son, en general, muy costosos y al mismo tiempo, por motivos de seguridad, sólo se pueden manejar de un modo complicado.

En el documento WO 2009/036899, que reivindica la prioridad de la solicitud de patente europea N.º 07116639, se preparan compuestos de enaminocarbonilo partiendo de 4- (metoxicarbonil) -5-oxo-2, 5-dihidrofuran-3-ol y una amina.

Esquema 3

en el que R1 representa hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, halocicloalquilalquilo o arilalquilo;

Z representa hidrógeno, metal alcalino o metal alcalinotérreo; y

A representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o representa pirid-3-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi o representa piridazin-3-ilo, que dado el caso 35 está sustituido en la posición 6 con cloro o metilo o representa pirazin-3-ilo o 2-cloro-pirazin-5-ilo o representa 1, 3-tiazol-5-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 2 con cloro o metilo, o representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4triazolilo o 1, 2, 5-tiadiazolilo, que dado el caso está sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro) , alquiltio C1-C3 (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro) , o alquilsulfonilo C1-C3 (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro) , o representa en la que X representa halógeno, alquilo o haloalquilo e Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, azido o ciano.

Partiendo de este estado de la técnica, es objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento alternativo de preparación de compuestos de enaminocarbonilo que se pueda llevar a cabo, preferentemente, de un modo sencillo y económico. Los compuestos de enaminocarbonilo obtenibles con dicho procedimiento se pueden obtener, a este respecto, preferentemente, con un rendimiento elevado y con una pureza alta. En particular, dicho procedimiento posibilita la obtención de los compuestos objetivo deseados sin la necesidad de usar procedimientos complejos de purificación.

Este objetivo se logra mediante un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos de enaminocarbonilo de la fórmula general (I) :

estando caracterizado el procedimiento según la invención porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general (II)

con aminas de la fórmula general (III)

en las que los restos individuales tienen el siguiente significado:

R1 representa hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, 20 halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, halocicloalquilalquilo o arilalquilo;

R2 representa alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, halocicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo Z se selecciona de (C=O) OR3 y (C=O) NR1CH2A, en la que R3 se selecciona de alquilo C1-12, cicloalquilo C3.8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o de grupos alquilarilo C7-19, que pueden estar 25 sustituidos en cada caso con uno o varios grupos, que se seleccionan del grupo constituido por -R’, -OR’, -

SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y –CONR2’, en la que R’ es hidrógeno o un... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) .

caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (II)

con aminas de la fórmula (III)

en presencia de un ácido de Brønstedt, en la que R1 representa hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, 10 cicloalquilalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, halocicloalquilalquilo o arilalquilo;

R2 representa alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, halocicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo;

Z se selecciona de los grupos químicos - (C=O) OR3 y - (C=O) NR1CH2A, en los que R3 se selecciona de alquilo C1-12, cicloalquilo C3.8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos en cada caso con uno o varios restos, que se seleccionan de entre -R’, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y –CONR2, en los que R’ representa hidrógeno o alquilo C1-12;

A representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o representa pirid-3-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi o representa piridazin-3-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 6 con cloro o metilo o representa pirazin-3-ilo o 2-cloro-pirazin-5-ilo o representa 1, 3-tiazol-5-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 2 con cloro o metilo, o representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo o 1, 2, 5-tiadiazolilo, que dado el caso está sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4, que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro, alquiltio C1-C3, que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro, o alquilsulfonilo C1-C3, que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro, o representa en la que X representa halógeno, alquilo o haloalquilo e Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, azido o ciano.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido de Brønstedt se selecciona de entre H3PO4, H2SO4, HCl, HBr, HF, KHSO4, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido metanosulfónico y ácido ptoluenosulfónico.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que

R1 representa hidrógeno, alquilo C1-12, haloalquilo C1-12, alquenilo C2-12, haloalquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-12, halocicloalquilo C3-8, alcoxi C1-12, alcoxialquilo C1-12, halocicloalquil C3-8-alquilo C1-12 o aril C6-14-alquilo C1-12;

R2 representa alquilo C1-12, haloalquilo C1-12, alquenilo C2-12, haloalquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C38, cicloalquil C3-8-alquilo C1V-12, halocicloalquilo C3-8, alcoxi C1-12, alcoxialquilo C1-12, halocicloalquil C3-8-alquilo C1

12 o aril C6-14-alquilo C1-12;

Z se selecciona de los grupos químicos - (C=O) OR3 y - (C=O) NR1CH2A, en los que R3 se selecciona de alquilo C1-12, cicloalquilo C3.8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos en cada caso con uno o varios restos, que se seleccionan de entre -R’, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y –CONR2, en los que R’ representa hidrógeno o alquilo C1-12;

A representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o representa pirid-3-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi o representa piridazin-3-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 6 con cloro o metilo o representa pirazin-3-ilo o representa 2-cloro-pirazin-5-ilo o representa 1, 3-tiazol-5-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 2 con cloro o metilo, o representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo o 1, 2, 5-tiadiazolilo, que dado el caso está sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4, que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro, alquiltio C1-C3, que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro, o alquilsulfonilo C1-C3, que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro, o representa

en la que

25 X representa cloro, bromo, yodo, flúor, alquilo C1-12 o haloalquilo C1-12 e

Y representa cloro, bromo, yodo, flúor, alquilo C1-12 o haloalquilo C1-12, haloalcoxi C1-12, azido o ciano.

4. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que

A representa 6-fluoro-pirid-3-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 6-cloro-1, 4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1, 3

tiazol-5-ilo, 2-cloro-pirimidin-5-ilo, 5-fluoro-6-cloro-pirid-3-ilo, 5, 6-dicloro-pirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ilo,

30 5-fluoro-6-bromo-pirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ilo, 5, 6-dibromo-pirid-3-ilo, 5-metil-6-cloro-pirid-3-ilo, 5

cloro-6-yodo-pirid-3-ilo o 5-difluorometil-6-cloro-pirid-3-ilo;

R1 representa metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, vinilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, alcoxialquilo, 2-fluoro

etilo, 2, 2-difluoro-etilo y 2-fluoro-ciclopropilo;

Z representa un grupo químico - (C=O) OR3, en el que R3 representa metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo o butilo;

35 y

R2 representa alquilo C1-C12.

5. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que

A representa 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-bromo-pirid-3-ilo, 6-cloro-1, 4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1, 3-tiazol-5-ilo, 5-fluoro

6-cloro-pirid-3-ilo o 5-fluoro-6-bromo-pirid-3-ilo;

40 R1 representa metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-prop-2-enilo, n-prop-2-inilo, ciclopropilo, metoxietilo, 2

fluoroetilo o 2, 2-difluroetilo;

Z representa –CO2CH2CH3 o –CO2CH3; y.

R2 representa etilo, isopropilo o butilo.

11

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción se realiza en un disolvente que se selecciona de entre dioxano, butironitrilo, propionitrilo, acetonitrilo, DME, tolueno, metil-THF, diclorobenceno, clorobenceno, n-heptano, iso-butanol, n-butanol, etanol, metil terc-butil éter, isopropil etil éter y mezclas de los mismos.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 20 ºC a 150 °C.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la relación molar del compuesto de la fórmula (II) con el compuesto de la fórmula (III) es de 1 hasta 6.

9. Compuestos de la fórmula (II)

en la que los restos Z y R2 se definen como en una de las reivindicaciones 1, 3 o 4, con la condición de que R2 no represente etilo o fenilo.