Nuevo derivado de benzazepina.

Un compuesto que es 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamidao una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Nuevo derivado de benzazepina.

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de benzazepina que tiene actividad farmacológica, a procesos para su preparación, a composiciones que lo contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y 5 psiquiátricos.

Los documentos JP 2001226269 y WO 00/23437 (Takeda Chem. Ind. Ltd) describen una serie de derivados de benzazepina que se afirma que son útiles en el tratamiento de la obesidad. Los documentos DE 2207430, US

4.210.749 y FR 2171879 (Pennwalt Corp) y el documento GB 1268243 (Wallace and Tiernan Inc.) describen todos ellos una serie de derivados de benzazepina que se afirma que son antagonistas de narcóticos (como morfina o 10 codeína) , y también antihistaminas y agentes anticolinérgicos. El documento WO 02/14513 (Takeda Chem. Ind. Ltd) describe una serie de derivados de benzazepina con actividad GPR12 que se afirma que son útiles en el tratamiento del trastorno del déficit de atención, la narcolepsia o la ansiedad. El documento WO 02/02530 (Takeda Chem. Ind. Ltd) describe una serie de derivados de benzazepina como antagonistas de GPR14 que se afirma que son útiles en el tratamiento de la hipertensión, la aterosclerosis y el infarto de miocardio. El documento WO 01/03680 (Isis 15 Innovation Ltd) describe una serie de derivados de benzazepina que se afirma que son agentes eficaces en la preparación de células para el transplante, además de la inhibición de enfermedades como la diabetes. El documento WO 00/21951 (SmithKline Beecham plc) describe una serie de derivados de tetrahidrobenzazepina como moduladores de los receptores de dopamina D3 que se afirma que son útiles como agentes antipsicóticos. El documento WO 01/87834 (Takeda Chem. Ind. Ltd) describe una serie de derivados de benzazepina como antagonistas de MCH que se afirma que son útiles en el tratamiento de la obesidad. El documento WO 02/15934 (Takeda Chem. Ind. Ltd) describe una serie de derivados de benzazepina como antagonistas del receptor de urotensina II que se afirma que son útiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

El receptor H3 de histamina se expresa predominantemente en el sistema nervioso central (SNC) de mamíferos, con una expresión mínima en tejidos periféricos, excepto en algunos nervios simpáticos (Leurs et al. (1998) , Trends 25 Pharmacol. Sci., 19, 177-183) . La activación de los receptores de H3 por agonistas selectivos o histamina produce la inhibición de la liberación de neurotransmisores desde diversas poblaciones diferentes de nervios, incluyendo neuronas histaminérgicas y colinérgicas (Schlicker et al. (1994) , Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137) . Además, estudios in vitro e in vivo han demostrado que antagonistas de H3 pueden facilitar la liberación de neurotransmisores en áreas del cerebro como la corteza cerebral y el hipocampo, importantes para la cognición (Onodera et al. (1998) , 30 en: The Histamine H3 receptor, ed. Leurs y Timmerman, pp. 255-267, Elsevier Science B.V.) . Además una serie de informes en la bibliografía han demostrado las propiedades potenciadoras de la cognición de los antagonistas de H3 (por ejemplo, tioperamida, clobenpropit, ciproxifano y GT-2331) en modelos de roedor incluyendo la tarea de cinco elecciones, reconocimiento de objetos, laberinto más complicado, adquisición de nuevas tareas y evitación pasiva (Giovanni et al. (1999) , Behav. Brain Res., 104, 147-155) . Estos datos sugieren que nuevos antagonistas de H3 y/o agonistas inversos, como la serie actual, pueden ser útiles para el tratamiento de déficit cognitivo en enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos.

La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto que es 6- (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-iloxi) -N-metil-nicotinamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la invención es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde: R1 representa ciclobutilo no sustituido; y

R2 representa 2-piridinilo sustituido con un grupo CON (H) (Me) , y representa 4-metilaminocarbonilpiridin-2-ilo;

o sus solvatos.

Los grupos alquilo, por sí solos o como parte de otro grupo, pueden ser lineales o ramificados, y los grupos alcoxi y

alcanoílo se interpretarán de forma similar. Los restos alquilo son más preferiblemente alquilo C1-4, por ejemplo metilo o etilo. El término "halógeno" se utiliza en la presente para describir, a menos que se indique lo contrario, un grupo seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo.

Las referencias a "arilo" incluyen referencias a anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos (por ejemplo fenilo) y anillos aromáticos carbocíclicos bicíclicos (por ejemplo naftilo) o anillos benzocondensados carbocíclicos (por

ejemplo cicloalquilo C3-8 condensado con un anillo de fenilo, como dihidroindenilo o tetrahidronaftalenilo) .

El término "heterociclilo" pretende significar un anillo alifático saturado o parcialmente insaturado monocíclico de 4-7 miembros, o un anillo alifático saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros condensado con un anillo de benceno que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos adecuados de estos anillos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,

tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, diazepanilo, azepanilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, pirrolidinona y tetrahidrooxazepinilo. Los ejemplos adecuados de anillos heterocíclicos benzocondensados incluyen indolinilo, isoindolinilo, benzodioxolilo, dihidroisoindol, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiopiranilo y dihidroisoquinolinilo.

La expresión "heterociclilo que contiene nitrógeno" pretende representar cualquier grupo heterociclilo según se definió anteriormente, que contiene un átomo de nitrógeno.

El término "heteroarilo" pretende significar un anillo aromático monocíclico de 5-7 miembros o un anillo aromático bicíclico de 8-11 miembros condensado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos adecuados de estos anillos aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y tetrahidropiranilo. Los ejemplos adecuados de estos anillos aromáticos condensados incluyen anillos aromáticos benzocondensados como quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y similares.

Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido con ácidos, tales como los ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo ácido maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,

acético, fumárico, salicílico, sulfato, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metanosulfónico. Las sales, los solvatos y los hidratos de los compuestos de fórmula (I) forman, por lo tanto, un aspecto de la invención.

Los tautómeros de los compuestos de fórmula (I) también forman un aspecto de la invención.

La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicho proceso:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en la que R1 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula R2'-L1, en la que R2' es como se definió anteriormente para R2 o un grupo convertible en éste, y L1 representa un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno (por ejemplo bromo o yodo) o un grupo hidroxilo opcionalmente activado;

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) en la que R2 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula R1'-L2, en la que R1' es como se definió anteriormente para R1 o un grupo convertible en éste, y L2 representa un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno (por ejemplo bromo o yodo) o tosilato; o

(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente, con una cetona de fórmula R1'=O, en la que R1' es como se definió anteriormente para R1 o un grupo convertible en éste; o

(d) desproteger un compuesto de fórmula (I) que está protegido; o

(e) interconvertir en otros compuestos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es 6- (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi) -N-metil-nicotinamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, que es una sal de adición de ácido formada a partir de 6- (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi) -N-metil-nicotinamida y un ácido.

3. Una sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, en donde el ácido es ácido maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, sulfúrico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico o metanosulfónico.

4. Una composición farmacéutica que comprende 6- (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi) -N-metil10 nicotinamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso en terapia.

6. El uso de 6- (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi) -N-metil-nicotinamida o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad neurológica o un trastorno psiquiátrico.

7. El uso según la reivindicación 6, en donde el medicamento es para uso en el tratamiento de: una enfermedad neurológica que es la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, déficit cognitivo débil, déficit cognitivo, epilepsia, dolor neuropático, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple o apoplejía; o un trastorno psiquiátrico que es el déficit cognitivo de la esquizofrenia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, depresión, o adicción.

8. El uso según la reivindicación 6, en donde el medicamento es para uso en el tratamiento de déficit cognitivo en una enfermedad.

9. El uso según la reivindicación 8, en donde el medicamento es para uso en el tratamiento de déficit cognitivo en la 25 enfermedad de Alzheimer o un trastorno neurodegenerativo relacionado.

10. 6- (3-Ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi) -N-metil-nicotinamida según la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como sustancia terapéutica en el tratamiento de una enfermedad neurológica o un trastorno psiquiátrico.

11. 6- (3-Ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi) -N-metil-nicotinamida o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, según la reivindicación 10, para uso como sustancia terapéutica en el tratamiento de: una enfermedad neurológica que es enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, déficit cognitivo débil, déficit cognitivo, epilepsia, dolor neuropático, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple o apoplejía; o un trastorno psiquiátrico que es el déficit cognitivo de la esquizofrenia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, depresión, o adicción.

12. 6- (3-Ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi) -N-metil-nicotinamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 10 para uso como sustancia terapéutica en el tratamiento de déficit cognitivo en una enfermedad.

13. 6- (3-Ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi) -N-metil-nicotinamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 12, para uso como sustancia terapéutica en el tratamiento de déficit 40 cognitivo en enfermedad de Alzheimer o un trastorno neurodegenerativo relacionado.

14. 6- (3-Ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi) -N-metil-nicotinamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 13, para uso como sustancia terapéutica en el tratamiento de déficit cognitivo en la enfermedad de Alzheimer.

15. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedades neurológicas que comprende 6- (3

ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi) -N-metil-nicotinamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15, en donde la enfermedad neurológica es enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, déficit cognitivo débil, déficit cognitivo, epilepsia, dolor neuropático, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple o apoplejía.

17. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde: R1 representa ciclobutilo no sustituido; y

R2 representa 2-piridinilo sustituido con un grupo CON (H) (Me) , y representa 4-metilaminocarbonilpiridin-2-ilo; donde dicho procedimiento comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en la que R1 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula R2'-L1, en la que R2' es como se definió 20 anteriormente para R2 o un grupo convertible en éste, y L1 representa un grupo saliente adecuado; o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)

en la que R2 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula R1'-L2, en la que R1' es como se definió anteriormente para R1 o un grupo convertible en éste, y L2 representa un grupo saliente adecuado; o (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente, con una cetona de fórmula R1'=O, en la que R1' es como se definió anteriormente para R1 o un grupo convertible en éste; o (d) desproteger un compuesto de fórmula (I) que está protegido.

18. Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que en la etapa (a) , R2' es como se definió anteriormente para R2 y L1 representa un grupo saliente adecuado que es un 30 átomo de halógeno o un grupo hidroxilo activado; y

en la etapa (b) , R1' es como se definió anteriormente para R1 y L2 representa un grupo saliente adecuado que es un átomo de halógeno.