Nuevas piridinonas y piridazinonas.

Un compuesto de las fórmulas I, II o III:**Fórmula**

en las que:

R es H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 o -R2-R3;

R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y está opcionalmentesustituido por uno o más alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6,halógeno, nitro, amino, amido, ciano, oxo o halo¬alquilo C1-6;

R2 es -C(≥O), -C(≥O)O, -C(≥O)NR2', -NHC(≥O)O, -C(≥NH)NR2' o S(≥O)2; en los que R2' es H o alquilo C1-6;R3 es H o R4; en el que R4 es alquilo C1-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo,heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquiloo heterocicloalquil-alquilo y está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6,hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi-alcoxi C1-6, (alquilo C1-6)-sulfonilo, (alquilo C1-6)-sulfonamido, carbamato, carboxi,éster, amido, acilo, halógeno, nitro, amino, ciano, oxo o haloalquilo C1-6;

X es CH o N;

Y1 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

cada Y2 es con independencia halógeno, oxima o alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido poruno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquiloC1-6, carboxi, amino y halógeno;

n es el número 0, 1, 2 ó 3;

Y3 es H, halógeno o alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyenteselegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno;

m es el número 0 ó 1;Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d; en el que Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por uno omás sustituyentes elegidos entre el grupo formado por haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxiC1-6; Y4c es cicloalquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formadopor alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi C1-6; e Y4d es amino, opcionalmentesustituido por uno o más alquilo C1-6, alcoxi-alquilo C1-6 o hidroxi-alquilo C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Nuevas piridinonas y piridazinonas La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados que inhiben la Btk y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias provocadas por una activación aberrante de las células B. Los nuevos derivados de 5-fenil-1H-piridin-2-ona y 6-fenil-2H-piridazin-3-ona aquí descritos son útiles para el tratamiento de la artritis.

Las proteína-quinasas constituyen uno de los grupos más grandes de enzimas humanas y regulan muchos procesos de señalización distintos mediante la adición de grupos fosfato a las proteínas (Hunter, Cell 50, 823-829, 1987) . De modo específico, las tirosina-quinasas fosforilan el resto fenólico de los restos tirosina de las proteínas. El grupo de las tirosina-quinasas incluye miembros que controlan el crecimiento, la migración y diferenciación de las células. Una actividad anormal de las quinasas puede intervenir en un gran número de enfermedades humanas, incluidos los cánceres y las enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Debido a que las proteína-quinasas se hallan entre los reguladores clave de la señalización celular, constituyen una diana cuando se pretende modular la función celular con inhibidores de quinasas de moléculas pequeñas y, de este modo, constituyen también una diana para el diseño de buenos fármacos. Además del tratamiento de procesos patológicos mediados por las quinasas, los inhibidores selectivos y eficaces de la actividad de las quinasas son también útiles para la investigación de procesos de señalización celular y para la identificación de otras dianas de interés terapéutico.

Existen indicios suficientes de que las células B desempeñan un papel clave en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. Las terapias basadas en proteínas que reducen los niveles de células B, por ejemplo el Rituxan, son eficaces contra las enfermedades autoinflamatorias originadas por autoanticuerpos, por ejemplo la artritis reumatoide [Rastetter y col., Annu. Rev. Med. 55, 477, 2004) . Por consiguiente, los inhibidores de las proteína-quinasas que tienen un papel en la activación de las células B podrían ser una terapia útil para las patologías mediadas por las células B, por ejemplo la producción de autoanticuerpos.

La señalización con el receptor de células B (BCR) controla un abanico de respuestas de las células B, incluidas la proliferación y diferenciación de las células maduras que producen anticuerpos. La BCR es un punto regulador clave para la actividad de las células B y una señalización aberrante puede provocar la desregulación de la proliferación de células B y la formación de autoanticuerpos patógenos, que conducen a múltiples enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. La tirosina-quinasa de Bruton (Btk) es una quinasa no asociada a BCR, que se halla próxima a membranas y situada inmediatamente después del BCR. Se ha constatado que la falta de Btk bloquea la señalización del BCR y, por ello, la inhibición de la Btk podría ser una estrategia terapéutica útil para bloquear los procesos patológicos mediados por las células B.

La Btk forma parte del grupo Tec de las tirosina-quinasas y se ha demostrado que es un regulador crítico del desarrollo temprano de las células B y de la activación y supervivencias de las células B maduras (Khan y col., Immunity 3, 283, 1995) ; Ellmeier y col., J. Exp. Med. 192, 1611, 2000) . La mutación de la Btk en seres humanos conduce al estado patológico de la agammaglobulinemia unida a X (XLA) (revisada por Rosen y col., New Eng. J. Med. 333, 431, 1995; y Lindvall y col., Immunol. Rev. 203, 200, 2005) . Estos pacientes tienen el sistema inmunológico comprometido y presentan un desequilibrio en la maduración de las células B, niveles menores de inmunoglobulina y de células B periféricas, disminución de las respuestas inmunes independientes de las células T, así como una movilización atenuada del calcio después de una estimulación del BCR.

Se han obtenido también indicios del rol de la Btk en las enfermedades autoinmunes e inflamatorias en modelos de ratones deficientes en Btk. En los modelos murinos preclínicos de lupus eritematoso sistémico (SLE) , los ratones deficitarios de Btk presentan una mejora marcada en progreso de la enfermedad. Además, los ratones deficitarios de Btk son resistentes a la artritis inducida con colágeno (Jansson y Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94, 459, 1993) . Se ha demostrado que un inhibidor selectivo de la Btk presenta una eficacia dependiente de la dosis en un modelo de artritis en ratones (Pan y col., Chem. Med. Chem. 2, 58-61, 2007) .

La Btk se expresa también en células distintas de las células B que pueden intervenir en procesos patológicos. Por ejemplo, la Btk se expresa en mastocitos y los mastocitos derivados de médula ósea deficientes en Btk ponen de manifiesto el desequilibrio de la desgranulación inducida por antígeno (Iwaki y col., J. Biol. Chem. 280, 40261, 2005) . Esto demuestra que la Btk podría ser útil para tratar respuestas patológicas a mastocitos, por ejemplo la alergia y el asma. También los monocitos de pacientes XLA, en los que está ausente la actividad de la Btk, presentan una menor producción de TNF-alfa después de la estimulación (Horwood y col., J. Exp. Med. 197, 1603, 2003) . Por consiguiente, la inflamación mediada por el TNF-alfa podría modularse con inhibidores de la Btk de molécula pequeña. Se ha publicado además que la Btk desempeña un papel en la apóptosis (Islam y Smith, Immunol. Rev.

178, 49, 2000) y según esto los inhibidores de la Btk podrían ser útiles para el tratamiento de ciertos linfomas de células B y leucemias (Feldhahn y col., J. Exp. Med. 201, 1837, 2005) .

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I:

OH

Y1 R

N N X

O

Y2

n N

Y3

Y4

m

I

en la que:

R es H, –R1, –R1–R2–R3 o -R2–R3;

R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, ciano o haloalquilo inferior;

R2 es –C (=O) , –C (=O) O, –C (=O) NH o –S (=O) 2;

R3 es H o R4; dicho R4 es alquilo inferior, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo y está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, ciano o haloalquilo inferior;

X es CH o N; Y1 es H o alquilo inferior; cada Y2 es con independencia halógeno o alquilo inferior, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por uno

o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior y halógeno; n es el número 0, 1, 2 ó 3; Y3 es H, halógeno o alquilo inferior, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, amino y halógeno; m es el número 0 ó 1; Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d; en el que Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por haloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi inferior; Y4c es cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, haloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi inferior; e Y4d es amino, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La solicitud proporciona también un compuesto de la fórmula I:

OH

Y1 R N

N X

O

Y2

n N

Y3

Y4

m

I

en la que: R es H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3 o -R2–R3; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y está opcionalmente

sustituido por uno o más alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, amido, ciano, oxo o haloalquilo inferior; R2 es –C (=O) , –C (=O) O, –C (=O) NR2’, –NHC (=O) O, –C (=NH) NR2’ o -S (=O) 2; en el que R2’ es H o alquilo inferior;

R3 es H o R4; en el que R4 es alquilo inferior, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo y está opcionalmente sustituido por uno... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de las fórmulas I, II o III:

O O

O

H

H

Y1 H

Y1N

N

Y1

N

N R

R

N

N X

R

X

X

O

O

Y2

O

Y2

Y2

n

n n N

Y3

*

*

Y3

Y3

mN Y4

Y4

Y4

m

H

(I) (II) (III)

en las que:

R es H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3 o -R2–R3;

15R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, amido, ciano, oxo o halo¬alquilo C1-6; R2 es –C (=O) , –C (=O) O, –C (=O) NR2’, –NHC (=O) O, –C (=NH) NR2’ o S (=O) 2; en los que R2’ es H o alquilo C1-6; R3 es H o R4; en el que R4 es alquilo C1-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo,

heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo y está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi-alcoxi C1-6, (alquilo C1-6) -sulfonilo, (alquilo C1-6) -sulfonamido, carbamato, carboxi, éster, amido, acilo, halógeno, nitro, amino, ciano, oxo o haloalquilo C1-6;

X es CH o N;

Y1 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; cada Y2 es con independencia halógeno, oxima o alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, carboxi, amino y halógeno; n es el número 0, 1, 2 ó 3;

30Y3 es H, halógeno o alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno; m es el número 0 ó 1; Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d; en el que Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi 35 C1-6; Y4c es cicloalquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi C1-6; e Y4d es amino, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6, alcoxi-alquilo C1-6 o hidroxi-alquilo C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula I.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula II

4. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula III.

5. Un compuesto de la reivindicación 2, 3 ó 4, en el que Y1 es metilo.

6. Un compuesto de la reivindicación 2, 3 ó 4, en el que X es CH.

7. Un compuesto de la reivindicación 2, 3 ó 4, en el que n es 1 y m es 0.

8. Un compuesto de la reivindicación 2, 3 ó 4, en el que Y3 es H.

9. Un compuesto de la reivindicación 2, 3 ó 4, en el que Y2 es metilo, hidroximetilo, hidroxietilo o halógeno.

10. Un compuesto de la reivindicación 2, 3 ó 4, en el que Y4 es

en la que, Y5 es halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

Y5

,

en el que Y5 e Y6 son con independencia H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6,

Y5

N

Y6

,

en el que Y5 e Y* son con independencia H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 o en el que Y5 e Y6 son con independencia H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

11. Un compuesto de la reivindicación 2, 3 ó 4, en el que R es –R1–R2–R3; R1 es fenilo o piridilo; R2 es –C (=O) ; R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina, opcionalmente sustituida por uno o más alquilo C1-6.

12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento de un estado inflamatorio y/o autoinmune, p.ej. la artritis, o para inhibir la proliferación de las células B.

13. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto inhibidor de la Btk de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, mezclada por lo menos con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

14. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un estado inflamatorio y/o autoinmune.